Orfiril 100 mg/ml, oplossing voor injectie

Geneesmiddelengroep

Orfiril (natriumvalproaat) behoort tot de groep van de zogenaamde anti-epileptica. Het vermindert of voorkomt aanvallen van epilepsie (vallende ziekte). Het is nog niet bekend hoe het precies werkt. De werking begint enkele dagen tot meer dan een week na het begin van de behandeling.

Gebruiken

Orfiril is bestemd voor patiënten met bepaalde vormen van epilepsie (vallende ziekte) zoals:

• primaire vorm, waaronder: absences (zeer korte periodes van bewustzijnsverlies, petit mal), myoclonieën (zich snel herhalende, of plotselinge voorbijgaande spiersamentrekkingen), grand mal (lang aanhoudende spierkrampen gevolgd door zich snel herhalende spierkrampen van spieren van het hele lichaam) en gemengde vormen hiervan.
• secundaire vorm waaronder: akinetische aanvallen (aanvallen met afwezigheid van beweging) en atonische aanvallen (aanvallen met onvoldoende samentrekking van de spieren)
• partiële epilepsie (aanval van epilepsie die uitgaat van een bepaald gedeelte van de hersenen).

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Dit geneesmiddel mag u niet gebruiken wanneer u last heeft van bepaalde aandoeningen. Deze aandoeningen, die door uw arts kunnen worden herkend, zijn:

• overgevoeligheid voor natriumvalproaat of één van de andere stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder punt 6
• een stoornis in de werking van de lever of de alvleesklier
• wanneer er bij één van de familieleden ooit leverbeschadiging is opgetreden die het gevolg is geweest van het gebruik van een geneesmiddel met valproaat., natriumvalproaat of valproïnezuur als werkzame stof
• neiging tot bloedingen
• porfyrie (erfelijke ziekte met stoornis in de aanmaak van rode bloedlichaampjes).

Laat uw arts altijd weten voor welke problemen of ziekten u nog meer onder behandeling bent.

Voor de aanvang en gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling moet de werking van de lever worden gecontroleerd, met name bij hoog-risico patiënten en patiënten die in het verleden een leverziekte hebben gehad. Bij het optreden van de volgende verschijnselen moet u onmiddellijk de arts waarschuwen: een toename van de aanvallen na een aanvankelijke afname, het optreden van stollingsstoornissen, gebrek aan eetlust, slaapzucht, vochtophoping, lusteloosheid, slapeloosheid en algehele lichaamszwakte (soms in combinatie met braken en buikpijn). Dit kan namelijk het gevolg zijn van leverbeschadiging. Ook moet u onmiddellijk de arts waarschuwen als de volgende verschijnselen optreden: braken, bewegingscoördinatiestoornissen en slaperigheid. Dit kan wijzen op een te hoog ammoniakgehalte in het bloed. Uw arts kan beslissen dat de behandeling moet worden gestopt. Wanneer u een nierfunctiestoornis heeft kan het nodig zijn de dosering te verlagen.

Valproïnezuur kan, zelden, een ernstige immuunziekte (lupus erythematodes) uitlokken of versterken. Bij uitzondering kan een ontsteking van de alvleesklier optreden en dit kan dodelijk zijn. Hieraan dient men te denken bij patiënten met plotselinge ernstige buikpijn, misselijkheid en braken. Neem bij deze klachten onmiddellijk contact op met uw arts.

Zuigelingen en kinderen beneden de 3 jaar met ernstige epilepsie, vooral in combinatie met andere geestelijke stoornissen of sommige lichamelijke stoornissen of gecombineerde behandeling met andere middelen tegen epilepsie, hebben een verhoogd risico op leverfunctiestoornissen. Dit komt met name voor tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.

Gebruik van valproaten en verwante verbindingen kan bij bepaalde urinetesten aanleiding geven tot onjuiste uitslagen.

Er wordt regelmatig een gewichtstoename gezien bij het gebruik van natriumvalproaat. Alle patiënten dienen hiervoor te worden gewaarschuwd bij de start van de behandeling en geschikte maatregelen dienen te worden genomen om gewichtstoename te minimaliseren. Het wordt daarom aangeraden uw lichaamsgewicht bij te houden tijdens de behandeling met Orfiril.

Een klein aantal mensen, dat behandeld werd met anti-epileptica zoals Orfiril, heeft ook gedachten gehad over zelfbeschadiging of zelfmoord. Als u op enig moment dergelijke gedachten heeft, neem dan direct contact op met uw arts.

De veiligheid en werkzaamheid van Orfiril voor de behandeling van manische episodes bij bipolaire stoornissen zijn niet vastgesteld bij patienten jonger dan 18 jaar.

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Patiënten met vermoede stofwisselingsstoornissen, vooral ureumcyclusstoornissen, dienen een stofwisselingsonderzoek laten doen door de arts voordat de behandeling wordt gestart. Voorafgaand aan een operatie kan het nodig zijn dat uw arts uw bloed controleert.

Raadpleeg uw arts als één van de bovenstaande waarschuwingen op u van toepassing is, of dat in het verleden is geweest.

Gebruikt u naast Orfiril nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Sommige medicijnen kunnen namelijk elkaars werking versterken of verzwakken of mogen om andere redenen niet gelijktijdig gebruikt worden.

Medicijnen waarvan bekend is dat zij de werking van natriumvalproaat kunnen beïnvloeden of waarvan natriumvalproaat de werking kan beïnvloeden, zijn:

• Andere middelen die invloed hebben op de hersenen (neuroleptica, MAO-remmers, middelen tegen depressie, benzodiazepines). De werking kan versterkt worden. De dosering van deze middelen moet, zo nodig, aangepast worden.
• Fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, lamotrigine (andere middelen bij epilepsie). De werking van deze middelen kan versterkt worden. Zo nodig moet de dosering aangepast worden. Anderzijds kan door fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine de werking van natriumvalproaat afnemen. Zo nodig moet de dosering van natriumvalproaat aangepast worden. Gelijktijdig gebruik van Orfiril met lamotrigine kan het risico op huiduitslag vergroten, met name bij kinderen.
• Felbamaat verhoogt de hoeveelheid natriumvalproaat in het bloed. Zo nodig moet de dosering van natriumvalproaat aangepast worden.
• Zidovudine (een middel tegen virusinfecties zoals HIV). De werking kan versterkt worden. Zo nodig moet de dosering van zidovudine aangepast worden.
• Mefloquine, chloroquine (middelen tegen malaria). De werking van natriumvalproaat kan afnemen Mefloquine en chloroquine kunnen de drempel voor een toeval (convulsie) verlagen. Zo nodig moet de dosering van natriumvalproaat aangepast worden.
• Middelen die het leverenzymsysteem remmen (bv. cimetidine, erytromycine) kunnen de werking van natriumvalproaat versterken.
• Cumarinederivaten (middelen die het vormen van bloedstolsels tegengaan), acetylsalicylzuur (middel bij pijn, ontsteking en koorts). De werking van deze middelen kan versterkt worden.
• Carbapenem (een antibioticum dat gebruikt wordt bij bacteriële infecties). De combinatie van valproïnezuur met carbapenem moet vermeden worden, omdat dit de werking van natriumvalproaat kan verminderen.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten advies van de specialist hebben gekregen voordat zij Orfiril

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

gebruiken. Het is gebleken dat de stof schadelijk is voor het ongeboren kind, vooral wanneer het is gebruikt tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Ook in dierproeven is dit middel, evenals de meeste andere middelen tegen epilepsie, schadelijk gebleken. Zwangere vrouwen die geneesmiddelen tegen epilepsie gebruiken, hebben een verhoogde kans om een kind te krijgen met aangeboren afwijkingen. Na gebruik van natriumvalproaat door de moeder tijdens de zwangerschap zijn kinderen geboren met een open rug of met afwijkingen aan het gezicht. Daarom moeten bij vrouwen met epilepsie die zwanger willen worden de risico’s van wel of niet blijven behandelen met geneesmiddelen goed tegen elkaar afgewogen worden. Als zwangerschap gewenst is, is het noodzakelijk dit vooraf met uw arts te bespreken.

Prenatale diagnostiek (meting van alfa-fetoproteïne in laboratoriumonderzoeken en echoscopie) dient uitgevoerd te worden om mogelijke schade aan het ongeboren kind vroeg te kunnen vaststellen.

Bij uitzondering komt het voor dat kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap natriumvalproaat gebruikten, een stoornis van de bloedstolling hebben. Daarom is het nodig dat bij pasgeborenen de bloedstolling wordt gecontroleerd (door afname van wat bloed).

U mag dit geneesmiddel niet gebruiken voor de behandeling van manie wanneer u zwanger of in de vruchtbare leeftijd bent, tenzij uw arts dit uitdrukkelijk adviseert. Als u in de vruchtbare leeftijd bent, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling.

Borstvoeding

Orfiril wordt gedeeltelijk uitgescheiden via de moedermelk. Als u borstvoeding wilt geven, dienen de voordelen zorgvuldig te worden afgewogen tegen de kans dat bijwerkingen bij uw kind optreden. U mag uw kind borstvoeding geven mits uw kind op bijwerkingen (zoals slaperigheid, moeite met drinken, braken, puntvormige huidbloedingen) gecontroleerd wordt.

Wilt u zwanger worden, bent u zwanger of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.

Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Als bijwerkingen kan Orfiril duizeligheid, sufheid en slaperigheid veroorzaken. Hiermee moet u rekening houden bij deelname aan het verkeer en het bedienen van (gevaarlijke) machines.

Aanwijzingen voor het gebruik

Orfiril 100 mg/ml kan worden toegediend als langzame intraveneuze injectie of als infuus in een 0.9% natriumchloride of 5% glucose-oplossing. De intraveneuze toediening moet zo snel mogelijk vervangen worden door orale toediening.

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Wat u moet doen als u meer van dit middel heeft toegediend gekregen dan u zou mogen

Bij overdosering kunnen de volgende symptomen optreden: misselijkheid, braken, duizeligheid, krampaanvallen, coma, vermindering van de spierenspanning, verminderde reflexen, pupilvernauwing, gestoorde ademhaling, ernstige neerslachtigheid (depressie). Als u een overdosering vermoedt, moet u onmiddellijk een arts waarschuwen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Zoals elk geneesmiddel kan Orfiril bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De volgende bijwerkingen kunnen onder meer voorkomen:

Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)

Vaak (bij meer dan 1 op de 100, maar bij minder dan 1 op de 10 patiënten) Soms (bij meer dan 1 op de 1.000, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten)

Zelden (bij meer dan 1 op de 10.000, maar bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten), niet bekend

Bloed

Vaak: bloedafwijking (tekort aan bloedplaatjes) gepaard gaande met blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie).

Zelden: verminderde werking van het beenmerg (beenmergsuppressie). Incidenteel neemt dit ernstige vormen aan, leidend tot een zeer ernstige bloedafwijking met plotselinge hoge koorts, heftige keelpijn, en zweertjes in de mond (agranulocytose), bloedarmoede (anemie) en abnormaal lage aantallen van alle type bloedcellen (pancytopenie).

Teveel witte bloedcellen in het bloed (lymfocytose).

Verlenging van de bloedingstijd door een gestoorde vorming van bloedstolsels en/of een bepaalde ziekte van de bloedplaatjes (deficiëntie van factor VIII/von Willebrandfactor).

Verlaging van de concentratie eiwit (fibrinogeen) in het bloed. Onvoldoende ontwikkeling van rode bloedcellen (erythroïde hypoplasie).

Afweersysteem

Zelden: ontstekingsachtige ziekte van de huid en/of ingewanden (SLE; systemische lupus erythematosus).

Niet bekend: allergische reactie (variërend van huiduitslag tot overgevoeligheidsreactie).

Stofwisseling

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Zeer zelden: te weinig natrium in het bloed (hyponatriëmie), teveel ammoniak in het bloed (hyperammoniëmie, herkenbaar aan een ammoniakgeur van de urine) soms gepaard gaand met aandoeningen van het zenuwstelsel.

Teveel ammoniak in het bloed zonder symptomen of leverfunctiestoornissen, komt frequent voor en is meestal van voorbijgaande aard. Staken van therapie is niet nodig.

Teveel ammoniak in het bloed gepaard gaande met braken, coördinatieproblemen (ataxie) en een toenemende afname van het bewustzijn optreedt, dient de valproaat behandeling gestopt te worden.

Zenuwstelselaandoeningen

Soms. coördinatieproblemen (ataxie).

Zelden: verminderd bewustzijn (stupor) (soms gepaard gaande met waarnemingen van dingen die er niet zijn (hallucinaties) of toevallen/stuipen (convulsies)), sufheid, hoofdpijn, onbeheersbare snelle beweging van het oog (nystagmus), duizeligheid, verwardheid.

Zeer zelden: coma, hersenaandoening gekenmerkt door bijvoorbeeld stuipen en bewustzijnsverlaging (encefalopathie), onnatuurlijke spiertrekkingen van het gezicht en lichaam (extrapyramidale symptomen) zoals trillende spieren, bemoeilijkte bewegingen (parkinsonisme) of tijdelijke geestelijke achteruitgang (dementie) die in verband staat met tijdelijke verschrompeling van de grote hersenen (cerebrale atrofie). Encefalopathie uit zich in verwardheid, verminderd bewustzijn (stupor), slaapzucht (lethargie), een bepaalde aandoening aan het zenuwstelsel bij vergiftiging als gevolg van een verstoorde stofwisseling (asterixis) en coma tijdens behandeling met valproïnezuur. Deze encefalopathie is geassocieerd met teveel ammoniak in het bloed (hyperammoniëmie). De symptomen verdwijnen na het stoppen van de behandeling.

Niet bekend: trillen van de handen. Sufheid en slaperigheid, gebrek aan motivatie, emotie of enthousiasme (apathie) kunnen optreden als ook andere middelen tegen epilepsie gebruikt worden. Verhoogde alertheid (die soms kan leiden tot agressie, hyperactiviteit en afwijkend gedrag).

Oren

Zelden: gehoorverlies (tijdelijk of van blijvende aard. Een oorzakelijk verband is niet vastgesteld).

Bloedvaten

Soms: ontsteking van een bloedvat (vasculitis), ontsteking van een bloedvat van de huid (cutane vasculitis).

Niet bekend: bloedingen, spontane bloeduitstortingen (hematomen).

Maag- en darmstelsel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, braken en maagdarmstoornissen; deze zijn gewoonlijk van voorbijgaande aard en kunnen worden tegengegaan door valproaat tijdens of na de maaltijd in te nemen. Maagkramp, diarree en verstopping (constipatie), toename of afname van eetlust. Zelden: ontsteking van het mondslijmvlies (stomatitis).

Zeer zelden: ontsteking van de alvleesklier, met als verschijnselen heftige buikpijn in de bovenbuik uitstralend naar de rug en misselijkheid en braken (pancreatitis (soms dodelijk aflopend)).

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Lever

Bij gebruik van natriumvalproaat kunnen incidenteel leverfunctiestoornissen optreden, soms gepaard gaande met teveel ammoniak in het bloed (hyperammoniëmie) en slaperigheid (somnolentie). Vooral bij kinderen kunnen deze zeer ernstig zijn met mogelijk dodelijk verloop. Dit kan zich voordoen in de eerste zes maanden van de therapie.

Zelden:leverfunctiestoornis, leverfalen. Niet bekend: verhoging van leverenzymen.

Huid

Vaak: tijdelijke haaruitval.

Zeer zelden: ernstige, plotselinge allergische reactie, met als verschijnselen koorts en blaren op de huid en vervelling van de huid (toxische epidermale necrolyse).

Ernstige allergische reactie met hoge koorts, blaren op de huid, gewrichtspijnen en/of oogontsteking (het syndroom van Stevens-Johnson), huiduitslag met onregelmatige rode vlekkenen (erythema multiforme), (jeugd)puistjes (acne), overbeharing (hirsutisme).

Niet bekend:lichter worden van het haar.

Huidreacties zoals huiduitslag (exanthemateuze huiduitslag), komen voor (niet frequent).

Urineweg en nieren

Zeer zelden: nachtelijk bedplassen (enuresis).

Geslachtsorganen

Vaak: onregelmatige menstruatie.

Zelden: wegblijven van de menstruatie (amenorroe), polycystisch ovarium, verhoogde testosteronspiegel.

Zeer zelden: ontwikkeling van de borst in de man (gynaecomastie).

Overig

Vaak: gewichtstoename.

Zelden: ziekte die veroorzaakt wordt door een stoornis in de aanmaak van rode bloedkleurstof (porfyrie), oedeem.

Zeer zelden: vochtophoping in de armen en benen (perifeer oedeem), dwerggroei (syndroom van Fanconi); het werkingsmechanisme is vooralsnog onduidelijk.

Er zijn meldingen van botafwijkingen waaronder dunner worden van het bot (osteopenie, osteoporose) en botbreuken. Indien u langdurig met een middel tegen epilepsie (anti-epilepticum) wordt behandeld, u eerder osteoporose heeft gehad of indien u steroïden gebruikt dient u met uw arts te overleggen.

Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Bewaren beneden 25°C in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Niet in de vriezer bewaren.

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de verpakking na `EXP`. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer nodig zijn. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu.

• De werkzame stof in dit middel is natriumvalproaat. Orfiril 100 mg/ml bevat 100 mg natriumvalproaat per ml. De 3 ml ampul bevat 300 mg natriumvalproaat. De 10 ml ampul bevat 1000 mg natriumvalproaat.
• De andere stoffen in dit middel zijn dinatriumedetaat, natriumhydroxide (E524), zoutzuur (E507), water voor injecties.

Orfiril 100 mg/ml oplossing voor injectie is een heldere kleurloze oplossing.

Orfiril 100 mg/ml is verpakt in doosjes à 5 ampullen van 3 ml en 5 ampullen van 10 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Pharmachemie BV Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nederland

Fabrikant

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Duitsland

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

In het register ingeschreven onder

RVG 24465

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in oktober 2012

Epilepsie Vereniging Nederland

In Nederland worden de belangen van mensen met epilepsie landelijk behartigd door de Epilepsie Vereniging Nederland,

Postbus 8105

6710 AC Ede tel 0318-672772

Epilepsie Advieslijn: 0318-672777

0512.11v.ES
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------	>
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg.

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Orfiril 100 mg/ml, oplossing voor injectie

Natriumvalproaat

Hieronder is een samenvatting van de informatie nodig voor de toediening van Orfiril. U dient bekend te zijn met de inhoud van de productinformatie (SmPC tekst) van Orfiril.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Orfiril 100 mg/ml, oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Orfiril bevat 100 mg natriumvalproaat per ml oplossing voor injectie.

THERAPEUTISCHE INDICATIES

Orfiril oplossing voor injectie is bestemd voor patiënten die behandeld worden met natriumvalproaat en bij wie orale toediening tijdelijk niet mogelijk is.

De primaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie:

• typische en atypische absences (petit mal)
• myoclonieën
• tonisch-clonische aanvallen (grand mal)
• gemengde vormen van tonisch-clonische aanvallen en absences.

Kan voorts worden toegepast tegen uitingen van epilepsie die niet voldoende reageren op andere anti- epileptica, zoals:

• de secundaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie: vooral de akinetische en atonische aanvallen
• partiële epilepsie: zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) verschijnselen.

Monotherapie is veelal mogelijk bij de primaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie. Bij partiële epilepsie zal vaker een polytherapie moeten worden ingesteld, evenals bij de secundaire vorm van gegeneraliseerde epilepsie en bij gemengde vormen van de primaire gegeneraliseerde en partiële epilepsie.

DOSERING

Hoewel een goede correlatie tussen dagdosis, plasmaspiegel en therapeutisch effect niet is aangetoond, wordt in het algemeen gestreefd naar het verkrijgen van een plasmaspiegel tussen 60 en 100 microgram per ml. Gunstige resultaten bij een lagere of hogere spiegel zijn evenwel niet uitgesloten, vooral bij kinderen.

Het verdient aanbeveling om bij doseringen van 35 mg/kg lichaamsgewicht per dag of meer de plasmaspiegel te bepalen.

De dagelijkse dosering is afhankelijk van leeftijd en lichaamsgewicht.

Patiënten die al oraal behandeld worden met natriumvalproaat kunnen d.m.v. herhaalde of continue infusie behandeld worden met dezelfde dosering. Bijvoorbeeld een patiënt die stabiel is met 25 mg/kg/dag, zou per infuus een dosering van 1 mg/kg/uur moeten krijgen.

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Bij overige patiënten is de aanbevolen dosering: langzame i.v. injectie gedurende 3-5 minuten, veelal 400-800 mg, afhankelijk van het lichaamsgewicht (gewoonlijk tot 10 mg/kg), gevolgd door een continue of herhaalde infusie van 1-2 mg/kg/uur tot maximaal 2500 mg/dag op geleide van de klinische respons.

Kinderen en adolescenten

Voor kinderen geldt gewoonlijk een dosering van 20-30 mg/kg/dag.

De veiligheid en werkzaamheid van natriumvalproaat voor de behandeling van manische episodes bij bipolaire stoornissen zijn niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar.

WIJZE VAN GEBRUIK

Orfiril kan worden toegediend als langzame intraveneuze injectie of als infuus in een 0.9% NaCl- oplossing of een 5% glucose-oplossing.

De intraveneuze toediening moet zodra de omstandigheden het toelaten vervangen worden door orale toediening.

CONTRA-INDICATIES

Lever- of pancreasfunctiestoornis.

Familie-anamnese met aan het gebruik van valproaat toegeschreven leverbeschadiging. Hemorragische diathese.

Overgevoeligheid voor natriumvalproaat of valproïnezuur Porfyrie.

BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK

Levertoxiciteit

• Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ernstige leverbeschadiging na inname van natriumvalproaat, soms met fatale afloop.
• Het is van groot belang in een zo vroeg mogelijk stadium een mogelijke hepatotoxiciteit te onderkennen door bedacht te zijn op de klinische verschijnselen welke aan de icterus vooraf kunnen gaan, zoals: asthenie, malaise, anorexie, lethargie, lusteloosheid, oedeem, somnolentie, soms gepaard gaande met herhaald braken en buikpijn, optreden van stollingsstoornissen en het weer optreden of toenemen van convulsies. Het is dan ook raadzaam de patiënt of de ouders op deze verschijnselen te attenderen. Mochten zich verschijnselen voordoen, dan moet onmiddellijk de behandelend arts hiervan in kennis worden gesteld. Klinisch onderzoek en onmiddellijke controle van leverenzymen en leverfuncties, in het bijzonder een stollingstest, bijvoorbeeld de protrombinetijd (PT), is dan vereist. Bij een te lange PT, vooral in combinatie met andere afwijkende bepalingen (significante verlaging van fibrinogeen en stollingsfactoren, verhoging van bilirubine, verhoging van de transaminasen), dient de behandeling met natriumvalproaat en verwante verbindingen te worden gestaakt.
• Aangezien een door valproaat veroorzaakte hepatotoxiciteit sterk kan gelijken op het Reye-

syndroom is het uit dien hoofde aan te bevelen ook het gebruik van eventueel toegediende salicylaten te staken.

Levertoxiciteit bij kinderen

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

• Zuigelingen en kinderen beneden de drie jaar met ernstige epilepsie en in het bijzonder epilepsie in combinatie met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratieve aandoeningen en/of bekende metabole stoornissen, zoals carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclusenzymen en/of leverfunctiestoornissen in de anamnese, hebben het hoogste risico van hepatotoxiciteit, vooral in de eerste zes maanden van de behandeling. Boven de drie jaar neemt het risico af met het vorderen van de leeftijd.
• Het risico van hepatotoxiciteit is vooral groter bij gecombineerde behandeling met andere anti- epileptica, in het bijzonder bij zeer jonge kinderen.
• Bij kinderen onder de drie jaar wordt gelijktijdig gebruik van salicylaten afgeraden vanwege de kans op levertoxiciteit.
• Monotherapie wordt aanbevolen bij kinderen onder de 3 jaar wanneer wordt overwogen natriumvalproaat voor te schrijven. Echter de mogelijke voordelen van natriumvalproaat moeten worden afgewogen tegen het risico van leverbeschadiging en pancreatitis in zulke patiënten voor

aanvang van de behandeling.

Controle leverfuncties i.v.m. levertoxiciteit

Voor de aanvang en zeker gedurende de eerste zes maanden van de behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd met name bij hoog-risico patiënten en patiënten met een leverziekte in de anamnese. Naast de standaard leverfunctietesten zijn met name testen die een indicatie geven van de eiwitsynthese, en dan met name de PT, relevant.

In het begin van de behandeling kan, zoals bij de meeste anti-epileptica, een geïsoleerde tijdelijke stijging van de transaminasen optreden zonder klinische verschijnselen. Als dit zich voordoet is het raadzaam een uitvoeriger laboratoriumonderzoek te doen waarbij in ieder geval de PTT wordt bepaald, de dosering te heroverwegen en de bepalingen te herhalen al naar gelang het verloop. Bij een te lange PT, met name in combinatie met andere biologische afwijkingen dient de behandeling te worden gestaakt zoals in het voorgaande is beschreven.

Pancreatitis

Pancreatitis welke ernstig kan zijn en fatale gevolgen kan hebben, is zeer zelden gemeld. Patiënten met symptomen van misselijkheid, braken en acute buikpijn dienen acuut medisch onderzocht te worden (inclusief het bepalen van serum amylase). Het risico is het grootst bij jonge kinderen en neemt af met het toenemen van de leeftijd. Ernstige epileptische aanvallen en ernstige neurologische afwijkingen en combinatietherapie met anti-epileptica kunnen risicofactoren zijn. De combinatie van leverfalen en pancreatitis verhoogt de kans op fatale gevolgen. Valproïnezuur dient onmiddellijk te worden gestopt bij patiënten met pancreatitis.

Hyperammoniëmie met neurologische symptomen

• De behandeling dient eveneens direct te worden gestaakt bij het optreden van hyperammoniëmie gepaard gaande met symptomen zoals braken, ataxie en somnolentie.
• De behandeling mag normaliter niet abrupt worden gestaakt. Indien dit wegens toxicologische verschijnselen echter noodzakelijk is, dient de therapie te worden voortgezet met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum.
• Bij verdenking op een enzymstoornis in de ureumcyclus dient stofwisselingsonderzoek plaats te

vinden alvorens de behandeling te starten, vanwege het risico op hyperammoniëmie door valproïnezuur.

Bloed

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

Controle van het bloedbeeld, inclusief thrombocytenaantal, bloedingstijd en stollingstesten, wordt aangeraden voorafgaand aan de start van de therapie en voorafgaand aan een chirurgische of tandheelkundige ingreep, en in geval van spontane hematomen of bloedingen.

Nieren

Gebruik van natriumvalproaat kan bij de toepassing van de gebruikelijke nitroprussidmethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine tot vals positieve reacties leiden bij diabetes patiënten.

Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan het nodig zijn de dosering te verlagen omdat de spiegel van vrij valproïnezuur in het serum verhoogd wordt. De dosis dient te worden bijgesteld op basis van het klinisch beeld.

Provocatie aanvallen

Valproïnezuur bevordert niet het ontstaan van tonisch-clonische of partieel complexe aanvallen, hetgeen bij patiënten met absences van belang is. Wel kunnen astatisch-myoclonische aanvallen worden geprovoceerd, zij het zelden.

Suïcidale ideevorming en - gedrag

Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor Orfiril niet uit.

Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of - gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.

Systemische lupus erythematodes

Valproïnezuur kan, zij het zelden, een systemische lupus erythematodes induceren en een bestaande systemische lupus erythematodes doen opvlammen.

Interactie met carbapenem

Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur/natriumvalproaat met carbapenem wordt afgeraden (zie rubriek 4.5.).

Gewichtstoename

Valproaat veroorzaakt gewichtstoename die uitgesproken en progressief kan zijn. Alle patiënten dienen hiervoor te worden gewaarschuwd bij de start van de behandeling en geschikte maatregelen dienen te worden genomen om gewichtstoename te minimaliseren (zie rubriek 4.8). Het wordt aangeraden het gewicht tijdens de behandeling met valproaat te controleren.

INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE

Neuroleptica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines

Valproïnezuur kan het effect van andere psychotrope middelen zoals neuroleptica, MAO-remmers, antidepressiva en benzodiazepines potentiëren. Klinische controle is daarom aan te raden. De dosering van deze middelen dient, waar nodig, te worden aangepast.

Fenobarbital

Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentraties van fenobarbital (door remming van de hepatische afbraak) waardoor sedatie kan optreden, vooral bij kinderen. Klinische controle wordt daarom

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

aangeraden gedurende de eerste 15 dagen van de gelijktijdige therapie, waarbij de dosis fenobarbital in geval van sedatie onmiddellijk verlaagd dient te worden. Indien nodig worden plasmaspiegels van fenobarbital bepaald.

Primidon

Valproïnezuur verhoogt de plasmaconcentraties van primidon met een toename van de bijwerkingen ervan (o.a. sedatie). Deze verdwijnt bij langer gebruik. Klinische controle wordt met name bij aanvang van gelijktijdige therapie aanbevolen. De dosering dient waar nodig te worden aangepast.

Fenytoïne

Valproïnezuur verlaagt de totale plasmaconcentraties van fenytoïne. Bovendien verhoogt valproïnezuur de vrije vorm van fenytoïne met als gevolg mogelijk symptomen van overdosering (valproïnezuur neemt de plaats in van fenytoïne op de bindingsplaatsen van het plasma-eiwit en verlaagt de hepatische afbraak van fenytoïne). Klinische controle wordt daarom aangeraden; wanneer plasmaspiegels van fenytoïne bepaald worden, dient de vrije vorm meebepaald te worden.

Carbamazepine

Klinische toxiciteit is gemeld bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur en carbamazepine. Valproïnezuur kan het toxische effect van carbamazepine potentiëren. Klinische controle wordt met name bij aanvang van gelijktijdige therapie aangeraden. De dosering dient waar nodig te worden aangepast.

Lamotrigine

Valproïnezuur kan het metabolisme van lamotrigine verminderen en de halfwaardetijd van lamotrigine verlengen. De dosering dient waar nodig te worden aangepast (dosering lamotrigine verlagen). Gelijktijdig gebruik van valproïnezuur en lamotrigine kan het risico op huiduitslag vergroten, met name bij kinderen.

Zidovudine

Valproïnezuur kan de plasmaconcentratie van zidovudine verhogen, hetgeen leidt tot toxiciteit door zidovudine. Een dosisverlaging van zidovudine kan noodzakelijk zijn.

Effecten van andere geneesmiddelen op valproïnezuur

• Anti-epileptica met een enzyminducerend effect (o.a. fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine) verlagen de serumconcentraties van valproïnezuur. In geval van gecombineerde therapie dienen doseringen te worden aangepast aan bloedspiegels.
• Daarentegen wordt bij een combinatie van felbamaat en valproïnezuur de serumconcentratie van valproïnezuur verhoogd. De dosering van valproïnezuur dient gecontroleerd te worden.
• Mefloquine en chloroquine verhogen het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect. Hierdoor kunnen zich bij gelijktijdige therapie epileptische aanvallen voordoen.
• De serumspiegels van valproïnezuur kunnen verhoogd worden door gelijktijdig gebruik van

middelen die het leverenzymsysteem remmen, zoals cimetidine of erythromycine.

Andere interacties

Valproïnezuur heeft gewoonlijk geen enzyminducerend effect. Daarom is geen verlagend effect te verwachten op de effectiviteit van oestro-progestatieve middelen bij vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van een vitamine K antagonist dient de protrombine tijd nauwlettend gecontroleerd te worden (versterkte werking). Ook kan valproïnezuur de werking van acetylsalicylzuur versterken.

Er is melding gemaakt van een afname in de concentratie van valproïnezuur in het bloed, wanneer dit gelijktijdig met carbapenem wordt toegediend. Dit resulteerde in 60-100% lagere

ORFIRIL 100 MG/ML oplossing voor injectie

valproïnezuurconcentraties binnen ongeveer twee dagen. Vanwege de snelle start en de hoge mate van afname wordt gelijktijdige toediening van carbapenem niet hanteerbaar geacht en daarom afgeraden bij patiënten die gestabiliseerd zijn op valproïnezuur (zie rubriek 4.4.).

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Orfiril 100 mg/ml, oplossing voor injectie bevat: dinatriumedetaat, natriumhydroxide (E524), zoutzuur (E507), water voor injecties.

Gevallen van onverenigbaarheid

Orfiril 100 mg/ml kan worden gemengd met de volgende infusievloeistoffen: Natriumchloride 0,9%

Glucose 5%.

Orfiril 100 mg/ml dient niet tegelijk met andere geneesmiddelen te worden toegediend via dezelfde i.v. lijn.

Houdbaarheid

Gebruik Orfiril 100 mg/ml, injectievloeistof niet meer na de datum op de verpakking achter 'exp'. De eerste twee cijfers geven de maand aan, de laatste cijfers het jaar.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht

Aard en inhoud van de verpakking

Orfiril 100 mg/ml is verpakt à 5 ampullen van 3 ml of 5 ampullen van 10 ml. De ampullen zijn gemaakt van kleurloos glas, hydrolytische klasse Type I.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De oplossing voor injectie is klaar om direct te gebruiken conform het doseringsvoorschrift.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmachemie BV

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 24465