Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff (?Radiosensitizer?) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicintherapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität (Herzschädigung) auch zur Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen. Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarksfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicintherapie verstärkt werden. Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin Serumspiegel berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Reduzierung der Metabolisierung und Clearance beider Substanzen mit konsekutiver Erhöhung der Blutspiegel kommen. Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoinplasmaspiegeln. Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin- Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.
Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeiten)
Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden. Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Doxorubicin NC 100 mg Nebenwirkungen haben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben
zugrundegelegt:
Sehr häufig:
häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Sehr selten:
mehr als 1 von 10 Behandelten | weniger als 1 von 10, aber mehr als1 von 100 Behandelten |
weniger als 1 von 100, aber mehr als1 von 1000 Behandelten | weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten |
weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle |
Nebenwirkungen
Blutbildendes System
Die sehr häufig auftretende Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z.T. gravierend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl (Anzahl der weißen Blutkörperchen). Eine Leukopenie (Verringerung der weißen Blutkörperchen). wurde bei annährend 75% der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m2 behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig wurden darüber hinaus ebenfalls Thrombozytopenie (Verringerung der Blutkörperchen) und Anämie (Verringerung der roten Blutkörperchen) berichtet. Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression ebenfalls beobachtet. Die Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) erreicht im allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Thrombozytopenie oder Anämie treten ggfs. im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer gravierenden Myelosuppression sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, ggfs. ist eine Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung notwendig. Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA (Erbgut) verändernden Zytostatika (z.B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, sehr selten wurde das Auftreten einer sekundären Leukämie (z.T. auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen Latenzzeit (1 – 3 Jahre) auftreten.
Herz und Kreislauf
Doxorubicin ist kardiotoxisch (herzschädigend). Das Manifestationsrisiko der kardiotoxischen Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach Vorbehandlung mit potentiell kardiotoxischen Mitteln (z.B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei manifester arterieller Hypertonie erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Hyperthermiebehandlung geboten. Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m2 KOF, bei vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m2; Kinder 400 mg/m2 KOF) steigt die Häufigkeit der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. Sehr selten wurde das Auftreten einer Kardiotoxizität jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m2 besteht z.B. für die Behandelten ein Risiko von etwa 5% für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz. Die kardiotoxischen Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:
Soforttyp
Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig, durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen, insbesondere Sinustachykardien) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen und werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation (Gegenanzeige) bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, sehr selten auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.
Spättyp
Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität (Organschädigung), welche im Allgemeinen irreversibel (nicht rückbildungsfähig) und sehr häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich sehr häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität (Herzschädigung) kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals manifestieren und ihre Inzidenz (Häufigkeit des Auftretens) steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Doxorubicintherapie zu sein. Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG, UKG und MUGA-Scan überwacht werden.
Lunge
Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin (Einbringen von Doxorubicin in die Blase) wurden sehr selten schwere systemische Reaktionen (Reaktionen im übrigen Körper) einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe (Steigerung der Atemfrequenz) und Dyspnoe (Luftnot) beobachtet. Strahlenpneumonitis mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine anthrazyklininduzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden.
Gastrointestinaltrakt
Das emetogene Potential von Doxorubicin ist hoch. Sehr häufig, bei ca. 80 % der Patienten, treten relativ schwere Übelkeit und Erbrechen am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf. Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen sowie im Ösophagus und Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Diarrhoen kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen. Sehr selten wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Nekrosen (Gewebeschädigungen) des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Ösophagitiden (Entzündungen der Speiseröhre) auftreten, die u.U. zu Ösophagusstrikturen (Verengung der Speiseröhre) führen.
Hinweis:
Solange Entzündungen, Ulzerationen (Geschwüre) oder Diarrhoen (Durchfälle) bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.
Hepatotoxizität (Leberschädigung)
Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung von SGOT, SGPT und/oder Bilirubin wird sehr häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 bis 14 Tage nach Doxorubicin Applikation auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen binnen einer Woche reversibel.
Haut und Hautanhangsgebilde
Sehr häufig tritt eine totale oder subtotale Alopezie auf, die nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel ist. Weiterhin wurden (z.T. sehr selten) beobachtet: Farbliche Veränderungen (Hyperpigmentierung) der Extremitäten und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen. Paravasale Injektionen (Injektionen neben die Vene in das umliegende Gewebe) führen regelmäßig zu schwersten Gewebsnekrosen (Absterben des Gewebes). Das Ausmaß der Gewebsulzeration ist von der Paravasatmenge abhängig. Folge eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzerationen.
Urogenitaltrakt
Nach intravesikaler Anwendung (Enbringen in die Harnblase) wurde sehr häufig über Zystitis (Blasenentzündung) mit dysurischen Beschwerden (Beschwerden beim Wasserlassen) wie Dysurie (Schmerzen), Pollakisurie (häufiges Wasserlassen), Hämaturie (Blut im Urin) und Blasenspasmen berichtet. Vereinzelt wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet, irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich, Doxorubicin ist mutagen und teratogen (ergut- und fruchtschädigend). Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es sehr häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthrazyklins zurückzuführen ist. Eine Hyperurikämie (Erhöhung der Harnsäurewerte im Blut) und konsekutive Harnsäurenephropathie (Schädigung der Niere durch Erhöhung der Harnsäurewerte) können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.
Sonstige Nebenwirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen mit Urtikaria, vorübergehendem Pruritus, Angiödem der Augenlider und Zunge und respiratorischer Beeinträchtigung wurden gelegentlich beobachtet. Ferner wurden berichtet: Gelenkschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit und sehr selten generalisierte Muskelschwäche. Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Herz) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten. Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.
4.2 Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.