Proaxen

Não tome Proaxen:

- Se tem alergia à oxcarbazepina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6).

Advertências e precauções

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Proaxen.

Os doentes que tenham apresentado reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados de que aproximadamente 25-30% destes doentes podem

apresentar reações de hipersensibilidade (por exemplo reações cutâneas graves) com Proaxen.

Podem também ocorrer reações de hipersensibilidade em doentes sem antecedentes de

hipersensibilidade à carbamazepina. Em geral, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade (ver 4. “Efeitos indesejáveis possíveis”) a

oxcarbazepina deve ser imediatamente retirada.

Foram observados níveis séricos de sódio inferiores a 125 mmol/l, normalmente assintomáticos e que não requerem ajustamento da terapia, em até 2,7% dos doentes tratados com oxcarbazepina. A experiência dos ensaios clínicos mostra que os níveis séricos de sódio voltaram ao normal quando a posologia foi reduzida, interrompida ou o doente foi tratado conservadoramente (por ex. restrição da ingestão de fluidos). Em doentes com problemas renais preexistentes associados a níveis de sódio baixos ou em doentes tratados concomitantemente com fármacos que baixem os níveis de sódio (por ex. diuréticos, desmopressina) assim como fármacos AINEs (por ex. indometacina), os níveis séricos de sódio devem ser determinados após cerca de duas semanas e depois em intervalos mensais durante os três primeiros meses de terapia ou de acordo com a necessidade clínica. Estes fatores de risco poderão aplicar-se especialmente aos doentes idosos. Para doentes medicados com oxcarbazepina quando iniciam fármacos que baixam os níveis de sódio, deve ser seguida a mesma abordagem para as determinações

do sódio. Em geral, se ocorrerem sintomas clínicos sugestivos de hiponatremia durante a terapia com oxcarbazepina (ver “4. Efeitos indesejáveis possíveis”) poderá ser

considerada a determinação do sódio sérico. Outros doentes poderão ter o sódio sérico avaliado nas suas análises laboratoriais de rotina.

Todos os doentes com insuficiência cardíaca e falência cardíaca secundária devem determinar regularmente o peso para determinar a ocorrência de retenção de fluidos. Em caso de retenção de fluidos ou agravamento do problema cardíaco, o sódio sérico deve ser determinado. Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma importante contramedida.

Apesar de os ensaios clínicos não evidenciarem que a oxcarbazepina esteja associada com insuficiência da condução cardíaca, teoricamente, doentes com perturbações de condução preexistentes (por ex. bloqueio AV, arritmia) devem ser cuidadosamente seguidos.

Foram relatados casos muito raros de hepatite que, na maioria dos casos, se resolveram favoravelmente. Quando se suspeita de um efeito hepático, a função hepática deve ser avaliada e deve ser considerada a interrupção da oxcarbazepina.

As doentes do sexo feminino em idade fértil devem ser advertidas de que a utilização

simultânea de oxcarbazepina com contracetivos hormonais poderá tornar este tipo de contracetivos ineficaz (ver “Outros medicamentos e Proaxen”). Recomenda-se a

utilização de formas adicionais de contraceção não hormonais durante a utilização de Proaxen.

Deve-se ter cuidado se se tomar álcool durante a terapia com Proaxen devido a um possível efeito sedativo aditivo.

Tal como com todos os fármacos antiepiléticos, Proaxen deve ser retirado gradualmente, de forma a minimizar o potencial aumento de frequência de crises epiléticas.

Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepiléticos como o Proaxen teve pensamentos de autoagressão e suicídio. Se a qualquer momento tiver estes pensamentos deve contactar imediatamente o seu médico.

Se desenvolver algum dos seguintes sintomas após iniciar a oxcarbazepina, informe o seu médico imediatamente ou dirija-se ao serviço de urgência do hospital mais próximo: - Se tiver um aumento da frequência de crises epiléticas. Isto é particularmente importante em crianças, mas também pode ocorrer em adultos.

Crianças e adolescentes

Em crianças, o seu médico poderá recomendar a monitorização da função tiroideia, antes e durante o tratamento.

Outros medicamentos e Proaxen

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Inibição enzimática

A oxcarbazepina foi avaliada em microssomas hepáticos humanos com o objectivo de determinar a sua capacidade de inibir as principais enzimas do citocromo F responsáveis pelo metabolismo de outros fármacos. Os resultados demonstram que a oxcarbazepina e o seu metabolito farmacologicamente ativo (derivado monohidroxi, DMH) inibem a CYP2C19. Assim, poderão surgir interações quando se coadministram doses elevadas de oxcarbazepina com fármacos que são metabolizados pela CYP2C19 (por ex. fenobarbital, fenitoína, ver abaixo). Em alguns doentes tratados com oxcarbazepina e fármacos metabolizados via CYP2C19 poderá ser necessária uma redução dos fármacos coadministrados. Em microssomas hepáticos humanos, a oxcarbazepina e o DMH têm pouca ou nenhuma capacidade para atuar como inibidores das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYPD6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.

Indução enzimática

A oxcarbazepina e o DMH induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo dos antagonistas do cálcio dihidropiridínicos, contracetivos orais e fármacos antiepiléticos (por ex. carbamazepina) o que resulta em concentrações plasmáticas mais baixas destes medicamentos (ver abaixo).

In vitro, o DMH é um fraco indutor da UDP-glucoronil transferase e, assim, é improvável que in vivo tenha efeito em fármacos que são eliminados principalmente por conjugação através de UDP-glucoronil transferases (por ex. ácido valpróico, lamotrigina). Mesmo considerando o fraco potencial de indução da oxcarbazepina e do DMH, poderá ser necessária uma dose maior dos fármacos usados concomitantemente que são metabolizados via CYP3A4 ou por conjugação (UDPGT). Em caso de interrupção da terapia com Proaxen, poderá ser necessária uma redução da dose da medicação concomitante.

Estudos de indução realizados com hepatócitos humanos confirmaram a oxcarbazepina e o DMH como fracos indutores das isoenzimas da subfamília 2B e 3A4CYP. O potencial de indução da oxcarbazepina/ DMH nas outras isoenzimas CYP não é conhecido.

Fármacos antiepiléticos

Nos estudos clínicos foram avaliadas as potenciais interações entre oxcarbazepina e outros fármacos antiepiléticos (AEs). O efeito destas interações nas AUCs e Cmin médias está resumido na tabela seguinte.

Fármaco AE	Influência da oxcarbazepina na	Influência do fármaco AE na
coadministrado	concentração do fármaco AE	concentração do DMH
Carbamazepina	0-22% de diminuição (30% de	40% de diminuição
	aumento de carbamazepina-epóxido)
Clobazan	Não estudada	Sem influência
Felbamato	Não estudada	Sem influência
Fenobarbital	14-15% de aumento	30-31% de diminuição
Fenitoína	0-40% de aumento	29-35% de diminuição
Ácido valpróico	Sem influência	0-18% de diminuição

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram em até 40% quando a oxcarbazepina foi administrada em doses acima de 1200 mg/dia. Assim, quando se utilizam doses de oxcarbazepina maiores que 1200 mg/dia durante a terapia adjuvante, poderá ser necessário diminuir a dose de fenitoína. No entanto, o aumento do nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com oxcarbazepina.

Fortes indutores das enzimas do citocromo F (i.e. carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) demonstraram diminuir os níveis plasmáticos do DMH (29-40%).

Não foi observada autoindução com oxcarbazepina.

Contracetivos hormonais

A oxcarbazepina demonstrou ter influência nos dois componentes, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG), de um contracetivo oral. Os valores de AUC médios de EE e LNG diminuíram em 48-52% e 32-52% respetivamente. Não foram realizados estudos com outros contracetivos orais ou implantáveis. Assim, a utilização simultânea de

oxcarbazepina com contracetivos hormonais pode tornar estes contracetivos ineficazes

(ver “Tome especial cuidado com Proaxen”).

Antagonistas do cálcio

Após a coadministração repetida de oxcarbazepina, os valores de AUC da felodipina baixaram em 28%. No entanto, os níveis plasmáticos permaneceram no intervalo terapêutico recomendado.

Por outro lado, o verapamil causou uma diminuição de 20% dos níveis plasmáticos do DMH (cerca de 10% mais elevados após a coadministração repetida). Os resultados com varfarina não evidenciaram interação quer com doses únicas quer com doses repetidas de oxcarbazepina.

Teoricamente (relação estrutural com os antidepressivos tricíclicos) não se recomenda a utilização de oxcarbazepina com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs).

Nos ensaios clínicos foram incluídos doentes medicados com antidepressivos tricíclicos e não foram observadas interações clinicamente significativas.

A associação de lítio e oxcarbazepina pode provocar neurotoxicidade aumentada.

Proaxen com alimentos e bebidas

Deve-se ter cuidado se se tomar álcool durante a terapia com Proaxen devido a um possível efeito sedativo aditivo.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Gravidez

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de grávidas medicadas com antiepiléticos. As malformações mais frequentes são dos lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

Peso à nascença

Se utilizar Proaxen durante a gravidez, o seu filho pode ser mais pequeno e pesar menos do que o esperado à nascença [nascido pequeno para a idade gestacional (SGA)]. Entre as mulheres com epilepsia, num estudo, cerca de 15 em cada 100 crianças nascidas de mães que tomaram oxcarbazepina durante a gravidez eram mais pequenas e pesavam menos do que o esperado à nascença, em comparação com cerca de 11 em cada 100 crianças nascidas de mulheres que não tomaram medicação anticonvulsiva durante a gravidez.

Anomalias congénitas

Os estudos não demonstraram um risco aumentado de anomalias congénitas associado ao uso de oxcarbazepina durante a gravidez, no entanto, um risco de anomalias congénitas para o seu feto não pode ser completamente descartado.

Doenças do neurodesenvolvimento

Alguns estudos mostraram que a exposição à oxcarbazepina no útero afeta negativamente o desenvolvimento da função cerebral (neurodesenvolvimento) em crianças, enquanto que outros estudos não encontraram tal efeito. A possibilidade de um efeito no neurodesenvolvimento não pode ser descartada.

O tratamento com vários medicamentos antiepiléticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único (monoterapia).

O tratamento com antiepiléticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que pode aumentar o risco de crises epiléticas com consequências graves para a mãe e/ou para o feto.

Amamentação

Se está a tomar este medicamento, aconselhe-se com o seu médico antes de começar a amamentar. A substância ativa de Proaxen passa para o leite materno. Embora os dados disponíveis sugiram que a quantidade de Proaxen que passa para um bebé amamentado seja baixa, um risco de reações adversas para o bebé não pode ser descartado. O seu médico irá discutir consigo os benefícios e potenciais riscos de amamentar enquanto toma Proaxen. Se estiver a amamentar enquanto toma Proaxen e achar que o seu bebé apresenta efeitos indesejáveis como sonolência excessiva ou baixo ganho de peso, informe imediatamente o seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Dado que a maior parte dos efeitos indesejáveis envolve o Sistema Nervoso Central, Proaxen poderá, eventualmente, interferir na capacidade de condução e utilização de máquinas.

Proaxen contém sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por unidade de dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Em monoterapia e terapia adjuvante, o tratamento com oxcarbazepina deve ser iniciado com uma dose clinicamente eficaz administrada em duas tomas. A dose pode ser aumentada dependendo da resposta clínica do doente. Quando outros fármacos antiepilépticos (AEs) são substituídos por Proaxen, a dose do(s) fármaco(s) AE(s) concomitante(s) deve ser gradualmente reduzida no início da terapia com Proaxen. Na terapia adjuvante, como a carga de fármaco antiepilético total do doente é aumentada, poderá ser necessário reduzir a dose do(s) fármaco(s) AE(s) concomitantes(s) e/ou aumentar mais lentamente a dose de Proaxen.

As seguintes recomendações de dosagem aplicam-se a todos os doentes, na ausência de insuficiência da função renal. Não é necessário monitorizar os níveis plasmáticos do fármaco para otimizar a terapia com oxcarbazepina.

Adultos

Monoterapia

Proaxen deve ser iniciado com uma dose de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) administrada em 2 doses divididas. Se clinicamente indicado, a dose poderá ser aumentada num máximo de 600 mg/dia em intervalos semanais a partir da dose inicial de forma a atingir a resposta clínica desejada. São observados efeitos terapêuticos com doses entre 600 mg/dia e 2400 mg/dia.

Ensaios controlados em monoterapia em doentes não tratados com fármacos AEs mostraram que 1200 mg/dia é uma dose eficaz: no entanto, uma dose de 2400 mg/dia mostrou ser eficaz em doentes mais refratários que mudaram de outros fármacos AEs para oxcarbazepina em monoterapia.

Num ambiente hospitalar controlado, foram alcançados aumentos de dose até 2400 mg/dia durante 48 horas.

Terapia adjuvante

Proaxen deve ser iniciado com uma dose de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) administrada em 2 tomas. Se clinicamente indicado, a dose poderá ser aumentada num máximo de 600 mg/dia em intervalos de uma semana a partir da dose inicial de forma a atingir a resposta clínica desejada. São observados efeitos terapêuticos com doses entre 600 mg/dia e 2400 mg/dia.

Doses diárias de 600 a 2400 mg/dia demonstraram ser eficazes num ensaio controlado em terapia adjuvante, apesar de a maioria dos doentes não tolerar a dose de 2400 mg/dia sem redução dos fármacos AEs concomitantes, principalmente devido a efeitos adversos relacionados com o SNC.

Doses diárias acima de 2400 mg/dia não foram estudadas sistematicamente em ensaios clínicos.

Idosos

Recomenda-se ajustamento da dose nos idosos com função renal comprometida (ver

“Doentes com insuficiência renal”). Para doentes em risco de hiponatremia ver “2. O que precisa de saber antes de tomar Proaxen”.

Crianças

Em monoterapia e terapia adjuvante, a oxcarbazepina deve ser iniciada com uma dose de 8-10 mg/kg/dia administrada em 2 tomas diárias. Em terapia adjuvante foram observados efeitos terapêuticos com uma dose de manutenção média de 30 mg/kg/dia. Se clinicamente indicado, a dose poderá ser aumentada num máximo de incrementos de 10 mg/kg/dia em intervalos semanais a partir da dose inicial, até uma dose máxima de 46 mg/kg/dia, de forma a atingir a resposta clínica desejada.

Proaxen é recomendado para utilização em crianças de 6 anos de idade ou mais. A segurança foi avaliada em crianças a partir dos 2 anos de idade.

Todas as recomendações posológicas acima indicadas se baseiam nas doses estudadas nos ensaios clínicos para todos os grupos etários. No entanto, podem ser consideradas doses iniciais mais baixas quando apropriado.

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. A oxcarbazepina não foi estudada em doentes com insuficiência hepática grave.

Doentes com insuficiência renal

Em doentes com insuficiência da função renal (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) a terapia deve ser iniciada com metade da dose habitual inicial (300 mg) e aumentada, em intervalos de pelo menos uma semana, de forma a atingir a resposta clínica desejada.

O escalonamento de doses em doentes insuficientes renais pode necessitar de observação mais cuidadosa.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver a impressão de que Proaxen é demasiado forte ou demasiado fraco.

Deglutir os comprimidos com o auxílio de água. Proaxen pode ser tomado com ou sem alimentos.

Se tomar mais Proaxen do que deveria

Foram relatados casos de sobredosagem isolados. A dose máxima tomada foi de aproximadamente 24 000 mg. Todos os doentes recuperaram com tratamento sintomático. Os sintomas de sobredosagem incluem sonolência, tonturas, náuseas, vómitos, hipercinesia, hiponatremia, ataxia e nistagmo. Não existe um antídoto específico. O tratamento sintomático e de suporte deve ser administrado quando apropriado. Deve ser considerada a eliminação do fármaco por lavagem gástrica e/ou inativação através da administração de carvão ativado.

Caso se tenha esquecido de tomar Proaxen

Quando omitir uma dose deve tomá-la logo que possível, reajustando o horário de acordo com a última toma. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se omitir mais do que uma dose durante o dia, deve consultar o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

O perfil de efeitos indesejáveis por sistema corporal é baseado nos efeitos indesejáveis dos ensaios clínicos avaliados como estando relacionados com a oxcarbazepina. Para além disso, foram considerados relatos clinicamente significativos sobre experiências adversas dos programas de uso individualizado e da experiência pós-comercialização.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes (≥ 1/10): fadiga Frequentes (≥ 1/100, <1/10): astenia

Muito raros (<1/10.000): angioedema, perturbações de hipersensibilidade multi-órgão (caracterizadas por situações como erupção cutânea, febre, linfoadenopatia, testes de função hepática anormais, eosinofilia, artralgia)

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes (≥ 1/10): tonturas, cefaleia, sonolência

Frequentes (≥ 1/100, <1/10): agitação, amnésia, apatia, ataxia, alteração da concentração, confusão, depressão, instabilidade emocional (por ex. nervosismo), nistagmo, tremor.

Sistema Cardiovascular

Muito raros (<1/10.000): arritmia (por ex. bloqueio AV)

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes (≥ 1/10): náuseas, vómitos

Frequentes (≥ 1/100, <1/10): obstipação, diarreia, dor abdominal.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100): leucopenia

Muito raros (<1/10.000): trombocitopenia

Afeções hepatobiliares

Pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100): aumento das transaminases e/ou fosfatase alcalina

Muito raros (<1/10.000): hepatite

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes (≥ 1/100, <1/10): hiponatremia

Muito raros (<1/10.000): hiponatremia associada a sinais e sintomas tais como crises, confusão, alteração da consciência, encefalopatia (ver também Sistema Nervoso Central para mais efeitos indesejáveis), perturbação da visão (por ex. visão desfocada), vómitos e náuseas.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes (≥ 1/100, <1/10): acne, alopécia, erupção cutânea Pouco frequentes (≥ 1/1.000, <1/100): urticária

Muito raros (<1/10.000): síndroma de Stevens-Johnson, lúpus eritematoso sistémico

Afeções oculares

Muito frequentes (≥ 1/10): diplopia

Frequentes (≥ 1/100, <1/10): vertigens, perturbações da visão (por ex. visão desfocada)

Comunicação de efeitos indesejáveis

Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale como o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente ao INFARMED, I.F. através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após “VAL:”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Qual a composição de Proaxen

• A substância ativa é a Oxcarbazepina. Cada comprimido contém 300 mg ou 600 mg de Oxcarbazepina;
• Os outros componentes são: Celulose microcristalina, Hipromelose, Croscarmelose sódica, Sílica coloidal anidra, Óxido de ferro amarelo (E172), Óxido de ferro vermelho (E172) e Estearato de magnésio.

Qual o aspeto de Proaxen e o conteúdo da embalagem

Os comprimidos são acondicionados em blister de Alumínio com alvéolos brancos opacos de PVC.

Proaxen 300 mg e 600 mg apresenta-se em embalagens de 10 ou 60 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução Pentafarma – Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande, nº 2, Abrunheira

2710- 228 Sintra Portugal

Fabricantes

Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas, S.A. Rua da Tapada Grande, n.º 2, Abrunheira, 2710-228 Sintra

Portugal

Medinfar Manufacturing, S.A.

Parque Industrial Armando Martins Tavares Rua Outeiro da Armada, 5 Condeixa-a-Nova

3150-194 Sebal Portugal

Este folheto foi revisto pela última vez em