Estradiol

Estradiol of oestradiol is een natuurlijk voorkomend steroïdhormoon uit de groep van de oestrogenen (vrouwelijke geslachtshormonen). Het is in de handel verkrijgbaar in diverse bereidingen. Deze hormoontherapiemiddelen worden gebruikt voor de behandeling van opvliegers in de menopauze, veroorzaakt door vulvo-vaginale atrofie, oestrogeentekort en ter voorkoming van postmenopauzale osteoporose. Daarnaast wordt het hormoon gebruikt voor palliatieve therapie bij de behandeling van borstkanker en androgeenafhankelijke prostaatkanker. Estradiol, in de synthetische vorm ethinyl-oestradiol, is een bestanddeel van orale anticonceptiemiddelen ter voorkoming van zwangerschap (anticonceptiepillen).

De geneesmiddelen worden oraal, vaginaal (bv. vagninale ringen) en transdermaal (bv. pleisters) toegediend en worden soms gecombineerd met een progestageen.

Farmacodynamica

Estradiol bindt zich aan twee subtypes van de oestrogeenreceptor: oestrogeenreceptor alfa (ERα) en oestrogeenreceptor bèta (ERβ). Het hormoon heeft ook een sterk agonistisch effect op de G-proteïnegekoppelde oestrogeenreceptor (GPER), die een belangrijke regulator is van de snelle effecten van oestradiol. Zodra het geneesmiddel zich aan de oestrogeenreceptor heeft gebonden, dringt het de celkern van de doelcel binnen en regelt de gentranscriptie en de vorming van boodschapper-RNA. Dit mRNA komt in contact met ribosomen, die specifieke eiwitten produceren die het effect van estradiol op de doelcel tot uitdrukking brengen. Agonisme van oestrogeenreceptoren versterkt pro-oestrogene effecten, wat leidt tot verlichting van vasomotorische (waarbij de beweging van bloedvaten betrokken is) en urogenitale symptomen van postmenopauzale of lage oestradiolspiegel.

Estradiol heeft ook een gunstige invloed op de botdichtheid doordat het de botresorptie remt.

Farmacokinetica

Ethinyl-oestradiol verschilt van estradiol door zijn hogere biologische beschikbaarheid en grotere resistentie tegen metabolisering, waardoor het geschikter is voor orale toediening.

Door het "first-pass"-metabolisme in het maagdarmkanaal worden oestradiol-tabletten snel afgebroken voordat zij in de systemische circulatie terechtkomen. De biologische beschikbaarheid van orale oestrogenen is daarom slechts 2-10 %. Na absorptie worden de esters gesplitst, waardoor endogeen oestradiol of 17β-oestradiol vrijkomt.

Transdermale preparaten geven oestradiol langzaam af via de intacte huid, waardoor de circulerende oestradiolspiegel gedurende een week op peil blijft. De biologische beschikbaarheid van oestradiol na transdermale toediening is ongeveer 20 maal hoger dan na orale toediening. Transdermaal oestradiol vermijdt effecten van het first-pass metabolisme die de biologische beschikbaarheid verminderen.

In vaginale ringen en crèmepreparaten wordt het hormoon efficiënt geabsorbeerd via de slijmvliezen van de vagina. Vaginale toediening van oestrogenen omzeilt eerste-pas metabolisme.

Meer dan 95 % van de oestrogenen circuleert in het bloed en is gebonden aan sexhormoon-bindende globuline (SHBG) en albumine. De metabolische omzetting vindt hoofdzakelijk plaats in de lever en in de darm. Estradiol wordt gemetaboliseerd tot estron, en beide worden omgezet in estriol, dat later in de urine wordt uitgescheiden.

Interacties

Estradiol wordt voornamelijk door CYP3A4 (enzymenfamilie) in biotransformatie omgezet, zodat overeenkomstige geneesmiddeleninteracties met CYP-remmers en -inductoren mogelijk zijn. Daartoe behoren anticonvulsiva (bv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine), infectiewerende middelen (bv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz) en sint-janskruid (Hypericum perforatum).
Bei vaginaler und transdermaler Anwendung von Estradiol sind klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen nicht anzunehmen, da das Hormon kaum in das Blut- bzw. Lymphsystem des Körpers aufgenommen wird.

Bijwerkingen

De meest voorkomende mogelijke bijwerkingen bij systemisch gebruik zijn:

• Vaginaal bloedverlies
• Buikpijn, misselijkheid.
• Borstgevoeligheid, borstvergroting, borstpijn
• Depressie
• Gewichtstoename
• Hoofdpijn, duizeligheid
• Krampen in de benen
• Oedeem
• Reacties op de plaats van de aanvraag

Ernstige bijwerkingen zoals eierstokkanker, levertumoren en ernstige hart- en vaatziekten komen zeer zelden voor, dit is vooral het geval bij langdurige therapie.

Toxicologische gegevens

NOAEL bij ratten na 90 dagen: 0,003 mg/kg/dag voor bloed-, vrouwelijke en mannelijke voortplantings-, endocriene en levertoxiciteit

TDLO (laagst bekende toxische dosis) bij vrouwen (oraal): 21 mg/kg/21 dagen

LD50 bij ratten (oraal): 960 mg/kg