Gemcitabin Kelix bio 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen. Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosierungsempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2).

Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder einer in der Vorgeschichte bereits aufgetretenen Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberfunktionsstörung kommen.

Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.

Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).

Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) mit potentiell schwerwiegenden Folgen wurden von Patienten berichtet, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten hatten. Bei den meisten Gemcitabin-Patienten, die PRES entwickelten, wurden akute Hypertonie und Krämpfe berichtet, es könnten aber auch andere Symptome wie Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit und Blindheit auftreten. Die Diagnose soll optimalerweise durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt werden. Unter Anwendung sachgerechter unterstützender Maßnahmen war PRES üblicherweise reversibel. Falls ein PRES während der Therapie auftritt, muss die Gemcitabin-Behandlung dauerhaft abgebrochen und unterstützende Maßnahmen wie Kontrolle des Blutdrucks und eine Anti-Krampftherapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.

Kapillarlecksyndrom

Bei Patienten, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, aber es wurden Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Der Zustand ist mit einer systemischen kapillaren Hyperpermeabilität verbunden, wodurch Flüssigkeit und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das Interstitium austreten. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein

Kapillarlecksyndrom kann in späteren Zyklen auftreten und wird in der Literatur oft in Assoziation mit einem ARDS (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen) beschrieben.

Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin- Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Gemcitabin wurden schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reaction, SCARs), einschließlich des Stevens-Johnson- Syndroms (SJS), der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) und der akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP) berichtet. Diese k nnen lebensbedrohlich oder t dlich verlaufen. Patienten sollten ber die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionen berwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Gemcitabin sofort abgesetzt werden.

Erkrankungen der Nieren

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet (nach Markteinführung) bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). HUS ist eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Gemcitabin Kelix bio enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg- Durchstechflasche.

Gemcitabin Kelix bio enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1.000-mg- Durchstechflasche.

Gemcitabin Kelix bio enthält 39 mg Natrium pro 2.000-mg-Durchstechflasche, entsprechend 1,95 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Für die Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.

Bei Kontakt der Zubereitung mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen.

Die Augen sollten sofort und gründlich ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.

Anleitung für die Zubereitung (und für den Fall einer weiteren Verdünnung)

Das einzige zugelassene Lösungsmittel zur Zubereitung von sterilem Gemcitabin-Pulver ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) – Lösung zur Injektion (ohne Konservierungsmittel). Aufgrund der Löslichkeit, beträgt die maximale Gemcitabin-Konzentration nach Auflösung 40 mg/ml. Zubereitungen mit höheren Konzentrationen als 40 mg/ml können zu einer unvollständigen Auflösung führen und sollten daher vermieden werden.

1. Verwenden Sie während der Zubereitung und weiteren Verdünnungen von Gemcitabin zur intravenösen Anwendung eine aseptische Technik.
2. Für die Zubereitung wird das entsprechende Volumen 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung zur Injektion (ohne Konservierungsmittel) hinzugefügt. Dieses ergibt eine Gemcitabin- Konzentration von 38 mg/ml, die das Verdrängungsvolumen durch das lyophilisierte Pulver mit einberechnet. Zur vollständigen Auflösung gut schütteln.

Packungsgröße	Zuzugebendes Volumen 9	Gesamtvolumen nach	Endkonzentration
	mg/ml (0,9%)	Rekonstitution
	Natriumchloridlösung zur
	Injektion (ohne
	Konservierungsmittel)
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1.000 mg	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
2.000 mg	50 ml	52,6 ml	38 mg/ml

Eine weitere Verdünnung mit steriler Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion ohne Konservierungsmittel ist möglich. Die zubereitete Lösung ist eine klare farblose bis leicht strohfarbene Lösung.

3. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden.

Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.

Empfohlene Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche als 30 minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.

Brustkrebs Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.

Ovarialkarzinom Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von

30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under the curve (AUC) von 4,0 mg/ml•min erreicht werden sollte. Eine

Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität

Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.

Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.

Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin

absolute Granulozytenzahl	Thrombozytenzahl	Prozent der vollen
(x 106/l)		(x 106/l)	Gemcitabindosis (%)
> 1.000	und	> 100.000
500 – 1.000	oder	50.000 - 100.000
< 500	oder	< 50.000	Unterbrechung der Behandlung*

* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 50.000 x 106/l erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel

absolute Granulozytenzahl	Thrombozytenzahl	Prozent der vollen
(x 106/l)		(x 106/l)	Gemcitabindosis (%)
≥ 1.200	und	> 75.000
1.000 - < 1.200	oder	50.000 - 75.000
700 - < 1.000	und	≥ 50.000
< 700	oder	< 50.000	Unterbrechung der Behandlung *

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin

absolute Granulozytenzahl	Thrombozytenzahl	Prozent der vollen
(x 106/l)		(x 106/l)	Gemcitabindosis (%)
> 1.500	und	≥ 100.000
1.000 – 1.500	oder	75.000 - 100.000

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen

Die Gemcitabindosis sollte auf 75% der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:

• absolute Granulozytenzahl < 500 x 106/l länger als 5 Tage
• absolute Granulozytenzahl < 100 x 106/l länger als 3 Tage
• febrile Neutropenie
• Thrombozyten < 25.000 x 106/l
• Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität

Art der Anwendung

Gemcitabin Kelix bio wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, , siehe Abschnitt 6.6.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2.).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei Älteren, außer der bei allen Patienten empfohlenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Gemcitabin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Überdosierung

Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin- Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise

lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin bei berechenbarer Toxizität in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben, wie beispielsweise in einer Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m² vier mal) und Cisplatin (80 mg/m² zwei mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (im Abstand von >7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität,

wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines

„Radiation Recall“ Phänomens.

Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

Andere

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin- Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40% der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa 10% der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinischen Prüfungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen	Häufigkeitsgruppe
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig
	•	Infektionen
	Nicht bekannt
	•	Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig
	•	Leukopenie (Neutropenie Grad
		3 = 19,3%; Grad 4 = 6%)
		Die Knochenmarkssuppression ist
		üblicherweise leicht bis mäßig und
		betrifft meistens die Granulozytenzahl
	•	(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
	Thrombozytopenie
	•	Anämie
	Häufig
	•	Febrile Neutropenie
	Sehr selten
	•	Thrombozytose
	•	Thrombotische Mikroangiopathie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten
	•	Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig
	•	Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems	Häufig
	•	Kopfschmerzen
	•	Schlaflosigkeit
	•	Schläfrigkeit
	Gelegentlich
	•	Schlaganfall
	Sehr selten
	•	Posteriores Reversibles
		Enzephalopathie-Syndrom (siehe
		Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen	Gelegentlich
	•	Arhythmie, überwiegend

	•	supraventrikulär
	Herzinsuffizienz
	Selten
	•	Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Selten
	•	Klinische Anzeichen einer peripheren
	•	Vaskulitis und einer Gangrän
	Hypotonie
	Sehr selten
	•	Kapillarlecksyndrom (sieheAbschnitt
		4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und	Sehr häufig
Mediastinums	•	Dyspnoe - üblicherweise leicht und
		schnell ohne Behandlungabklingend
	Häufig
	•	Husten
	•	Schnupfen
	Gelegentlich
	•	Interstitielle Pneumonitis(siehe
	•	Abschnitt 4.4)
	Bronchospasmus - üblicherweise
		leicht und vorübergehend, kann aber
		auch parenterale Behandlung
		erfordern
	Selten
	•	Lungenödem
	•	Akutes Atemnotsyndrom beim
		Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig
	•	Übelkeit
	•	Erbrechen
	Häufig
	•	Durchfall
	•	Stomatitis und Ulzeration der
	•	Mundschleimhaut
	Verstopfung
	Sehr selten
	•	Ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig
	•	Erhöhung von Transaminasen(AST
		und ALT), alkalischer Phosphatase
	Häufig
	•	Erhöhtes Bilirubin
	Gelegentlich
	•	Schwere Lebertoxizität,einschließlich
		Leberversagen und Tod

		Selten
		•	Erhöhte Gammaglutamyl-Transferase
			(GGT)
Erkrankungen der Haut und des		Sehr häufig
Unterhautzellgewebes		•	Allergischer Hautausschlag,häufig
		•	begleitet von Juckreiz
		Haarausfall
		Häufig
		•	Juckreiz
		•	Schwitzen
		Selten
		•	Schwere Hautreaktionen,
			einschließlich Abschuppung und
		•	Ausschlag mit Blasenbildung
		Ulzeration
		•	Blasen- und Geschwürbildung
		•	Abschuppung
		Sehr selten
		•	Toxische epidermale Nekrolyse
		•	Stevens-Johnson-Syndrom
		Nicht bekannt
		•	Pseudocellulitis
		•	akute generalisierte exanthematische
			Pustulose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und		Häufig
Knochenerkrankungen		•	Rückenschmerzen
		•	Muskelschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Sehr häufig
		•	Hämaturie
		•	Leichte Proteinurie
		Gelegentlich
		•	Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
		•	Hämolytisch-urämisches Syndrom
			(siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am		Sehr häufig
Verabreichungsort		•	Grippeähnliche Symptome – die
			häufigsten Symptome sind Fieber,
			Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
			Muskelschmerzen, Asthenie und
			Anorexie. Husten, Schnupfen,
			Unwohlsein, Schwitzen und
			Schlafstörungen wurden auch
			berichtet.
		•	Ödeme/periphere Ödeme,
			einschließlich Gesichtsödeme. Die
			Ödeme sind üblicherweise reversibel
			nach Beendigung der Behandlung.
		Häufig
		•	Fieber
		•	Asthenie
		•	Schüttelfrost
	spcde-gemcitabin-38mg/ml-2203820-version no. 06-21.12.2023

	Selten
	•	Reaktionen an der Injektionsstelle,
		üblicherweise leichter Art
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe	Selten
bedingte Komplikationen	•	Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5)
	•	Radiation Recall

Kombinationstherapie bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel

		Anzahl (%) der Patienten
	Paclitaxel Arm		Gemcitabin plus Paclitaxel
	(N = 259)				Arm (N = 262)
	Grad 3	Grad 4		Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	5 (1,9)		(0,4)		15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombozytopenie					14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)		(6,6)*			(31,3)	45 (17,2)*
Nicht-Hämatologisch
Febrile Neutropenie	3 (1,2)				12 (4,6)	1 (0,4)
Fatigue	3 (1,2)		(0,4)		15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhoe	5 (1,9)					(3,1)
Motorische Neuropathie	2 (0,8)					(2,3)	1 (0,4)
Sensorische Neuropathie	9 (3,5)				14 (5,3)	1 (0,4)

* Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6% der Patienten im Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxelarm auf.

Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom

	Grad 3 und 4 Nebenwirkungen
	MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin
			Anzahl (%) der Patienten
		MVAC (Methotrexat,	Gemcitabin plus Cisplatin
		Vinblastin, Doxorubicin		Arm (N = 200)
		und Cisplatin) Arm
		(N = 196)
		Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie		30 (16)		(2)		(24)		(4)
Thrombozytopenie		15 (8)		(13)		(29)		(29)
Nicht-Hämatologisch
Übelkeit und Erbrechen		37 (19)		(2)		(22)		(0)
Diarrhoe		15 (8)		(1)		(3)		(0)
Infektion		19 (10)	10 (5)		(2)		(1)
Stomatitis		34 (18)		(4)		(1)		(0)

Kombinationstherapie beim Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin

		Anzahl (%) der Patienten
	Carboplatin Arm		Gemcitabin plus
	(N = 174)			Carboplatin Arm
					(N = 175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	10 (5,7)		(2,3)		(22,3)		(5,1)
Neutropenie	19 (10,9)		(1,1)		(41,7)		(28,6)
Thrombozytopenie	18 (10,3)		(1,1)		(30,3)		(4,6)
Leukopenie	11 (6,3)		(0,6)		(48,0)		(5,1)
Nicht-Hämatologisch
Hämorrhagie	0 (0)	0 (0)		(1,8)	0 (0)
Febrile Neutropenie	0 (0)	0 (0)		(1,1)	0 (0)
Infektion ohne Neutropenie	0 (0)	0 (0)	0 (0)		(0,6)

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin- Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nicht angebrochene Durchstechflaschen: 3 Jahre

Zubereitete Lösung:

Eine chemische und physikalische Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. Die zubereitete Gemcitabin-Lösung darf nicht gekühlt oder eingefroren aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann.

Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 200 mg Gemcitabin. Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 1000 mg Gemcitabin. Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 2000 mg Gemcitabin.

Nach Zubereitung enthält die Lösung 38 mg/ml Gemcitabin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 200-mg-Durchstechflasche enthält 3,9 mg (<1 mmol) Natrium.

Jede 1000-mg-Durchstechflasche enthält 19,6 mg (<1 mmol) Natrium.

Jede 2000-mg-Durchstechflasche enthält 39 mg (1,6 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

2203820.00.00

14.10.2019