Flucloxacillin Ibisqus 250 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff. Flucloxacillin darf nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber ß-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicillinen, Cephalosporinen) angewendet werden.

Flucloxacillin ist bei Patienten mit früherer Flucloxacillin-assoziierter Gelbsucht/hepatischer Dysfunktion kontraindiziert.

Eine Anwendung am Auge oder subkonjunktival ist kontraindiziert.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Therapie mit Flucloxacillin ist sorgsam auf frühere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber ß-Lactamen zu prüfen. Kreuzreaktionen zwischen Penicillinen und Cephalosporinrn sind bekannt.

Schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) wurden bei Patienten, die Beta-Lactam-Antibiotika erhielten, berichtet. Obwohl Anaphylaxie häufiger nach parenteraler Therapie auftritt, ist sie auch bei Patienten mit oraler Therapie aufgetreten. Diese Reaktionen treten eher bei Personen mit einer Vorgeschichte mit Beta-Lactam- Überempfindlichkeit auf. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, sollte Flucloxacillin abgesetzt werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen erfordern möglicherweise eine sofortige Notfall-Behandlung mit Adrenalin. Sauerstoff, Steroid- Infusion und Atemwegssicherung, einschließlich Intubation, können auch erforderlich sein.

Das Auftreten eines fieberhaften, generalisierten Erythems mit Pustelbildung zu Therapiebeginn kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Wird ein AGEP diagnostiziert, sollte Flucloxacillin abgesetzt werden7. Jede weitere Verabreichung von Flucloxacillin ist dann kontraindiziert.

Bei Verwendung von Flucloxacillin, besonders in hohen Dosierungen, kann eine (potenziell lebensbedrohliche) Hypokaliämie auftreten. Eine durch Flucloxacillin hervorgerufene Hypokaliämie kann gegen eine Kaliumsupplementierung resistent sein. Während der Behandlung mit höheren Dosierungen von Flucloxacillin werden regelmäßige Messungen des Kaliumspiegels empfohlen. Dieses Risiko sollte ebenfalls beachtet werden, wenn Flucloxacillin mit Hypokaliämie- induzierenden Diuretika kombiniert wird oder wenn weitere Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokaliämie (z.B. Mangelernährung, Dysfunktion der Nierenkanälchen) vorhanden sind.

Flucloxacillin sollte bei Patienten mit nachgewiesener Leberfunktionsstörung, Patienten > ab einem Alter von 50 Jahren und jenen mit schwerer Grunderkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten können hepatische Ereignisse schwerwiegend sein und in extrem seltenen Fällen wurden Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht bezüglich einer Arzneimittel-induzierten Leberschädigung ist bei Patienten mit HLA-B*5701-Haplotyp geboten. Dies wird momentan bei einer wachsenden Anzahl an Patienten mit HIV-Infektion ausgewertet, bei denen auch ein erhöhtes Risiko für eine Exposition gegenüber Flucloxacillin besteht.

Bei Nierenfunktionsstörungen muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Besondere Vorsicht ist bei Neugeborenen erforderlich wegen des Risikos einer Hyperbilirubinämie. Studien haben gezeigt, dass nach hohen parenteral verabreichten Dosen, Flucloxacillin das Bilirubin aus den Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen kann. Dies kann daher ein Baby mit Gelbsucht für einen Kernikterus prädisponieren. Außerdem ist wegen möglicher hoher Serumspiegel von Flucloxacillin aufgrund einer erniedrigten renalen Ausscheidung besondere Vorsicht bei Neugeborenen angebracht.

Unter länger dauernder Behandlung (z. B. Osteomyelitis, Endokarditis) sind regelmäßige Leber- und Nierenfunktionstest sowie Blutbildkontrollen angezeigt.

Eine Überwucherung unempfindlicher Organismen ist bei Langzeittherapie gelegentlich möglich.

Vorsicht ist geboten, wenn Flucloxacillin zusammen mit Paracetamol verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) besteht. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke sind insbesondere jene mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis oder Mangelernährung, vor allem, wenn Tageshöchstdosen von Paracetamol angewendet werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Flucloxacillin und Paracetamol wird eine engmaschige Überwachung empfohlen, um das Auftreten von Ungleichgewichten des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke, festzustellen. Es sollte auch ein Urintest im Hinblick auf 5-Oxoprolin erfolgen.

Wenn Flucloxacillin nach Absetzen von Paracetamol weiter eingenommen wird, ist es ratsam sicherzustellen, dass keine Zeichen einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke vorliegen, da die Möglichkeit besteht, dass Flucloxacillin das Krankheitsbild der metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufrecht erhält (siehe Abschnitt 4.5).

Wichtige Information über die sonstigen Bestandteile Flucloxacillin Ibisqus 250 mg.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beobachtungen an einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen haben bisher keinen Hinweis auf schädliche Wirkungen von Flucloxacillin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen erkennen lassen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Bei der Verordnung des Arzneimittels für schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Flucloxacillin tritt in geringem Maße in die Muttermilch über. In seltenen Fällen kann es dadurch beim Säugling zu Durchfall und/oder einer Besiedelung der Schleimhaut mit Pilzen kommen. Auch die Möglichkeit einer Sensibilisierung des Säuglings gegen Beta-Lactam-Antibiotika ist in Betracht zu ziehen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Flucloxacillin kann mit folgenden Infusionslösungen gemischt werden:

• Wasser für Injektionszwecke
• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung
• Dextrose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung
• Natriumchlorid 1,8 mg/ml (0,18 %) mit Glucose 40 mg/ml (4 %) Injektionslösung

Intramuskuläre Anwendung

1,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu 250 mg Inhalt der Durchstechflasche geben.

Intravenöse Anwendung

Flucloxacillin 250 mg in 5 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen.

Langsam intravenös injizieren. Flucloxacillin kann auch langsam zu einer Infusionsflüssigkeit zugegeben bzw. nach geeigneter Verdünnung über einen Zeitraum von vier bis fünf Minuten in den Infusionsschlauch injiziert werden.

Flucloxacillin Rekonstitutionsvolumen

Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke, wie oben aufgeführt, können die Inhalte der Durchstechflaschen mit weiteren 50, 100, 125, 200, 250 und 500 ml der kompatiblen Infusionslösungen gemischt werden.

Das Pulvervolumen führt zu einer Volumenerweiterung gemäß der folgenden Tabelle:

Stärke		Rekonstitution mit	Erzieltes Volumen	Verdrängungswert
		Wasser für	Wasser für
		Injektionszwecke	Injektionszwecke
Flucloxacillin 250 mg		5,0 ml		5,2 ml		0,2 ml
Dementsprechend werden die Endkonzentrationen der rekonstituierten Lösung berechnet:
Zugegebenes Volumen		50 ml	100 ml		125 ml		200 ml		250 ml		500 ml
					Konzentration (mg/ml)
Flucloxacillin 250 mg		4,5	2,4		1,9		1,2		1,0		0,5

Aussehen der Lösung

Klare, farblose oder blassgelbe, partikelfreie Lösung.

Nach Rekonstitution/Verdünnung muss das Arzneimittel einer Sichtkontrolle unterzogen werden. Nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Nur zum Einmalgebrauch. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Gesamttagesdosis 1 g bis 4 g, aufgeteilt auf drei bis vier gleiche intravenöse oder intramuskuläre Injektionen.

Bei schweren Infektionen: bis zu 8 g täglich in Form von vier Infusionen (über 20 bis 30 min). Die maximale Gesamttagesdosis von 12 g pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus. Endokarditis: 2 g Flucloxacillin alle 6 Stunden bis zu 2 g alle 4 Stunden bei Patienten mit über 85 kg Körpergewicht.

Chirurgische Prophylaxe: 2 g intravenös (Bolus oder Infusion) nach Einleitung der Anästhesie, alle 6 Stunden über einen Zeitraum von 24 Stunden in Fällen von vaskulärer und orthopädischer Chirurgie, und über einen Zeitraum von 48 Stunden in Fällen von Herz- oder Koronarchirurgie.

Eine einzelne Bolusinjektion oder Infusion soll 2 g nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 12 Jahren

Standarddosis für leichte bis mittelschwere Infektionen: Die Dosis beträgt 25 bis 50 mg/24 Stunden, aufgeteilt auf drei bis vier gleiche intravenöse oder intramuskuläre Injektionen. Bei schweren Infektionen: bis zu 100 mg/kg/24 Stunden in drei bis vier Teildosen.

Eine einzelne Bolusinjektion oder Infusion soll 33 mg/kg nicht überschreiten.

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus. Endokarditis: 200 mg/kg/24 Stunden in drei bis vier Teildosen.

Früh-, Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder

Flucloxacillin sollte bei Früh- und Neugeborenen wegen der möglichen Auslösung eines Kernikterus nur nach strenger Nutzen-Risiko- Abwägung angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Früh- und Neugeborene sowie Säuglinge und Kleinkinder erhalten im Allgemeinen 25–50 mg/kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt in drei gleich große Einzeldosen. Eine Erhöhung der Tagesdosis auf maximal 100 mg/kg Körpergewicht ist ggf. möglich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Niereninsuffizienz wird Flucloxacillin verzögert ausgeschieden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) ist eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Dosisintervalls in Betracht zu ziehen. Die maximale empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt je 1 g alle 8 bis 12 Stunden (Bei anurischen Patienten beträgt die maximale Dosis 1 g alle 12 Stunden).

Flucloxacillin wird durch Dialyse nicht in relevantem Ausmaß ausgewaschen. Entsprechend brauchen während oder nach einer Dialysebehandlung auch keine zusätzlichen Dosen verabreicht zu werden.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Art der Anwendung

Das Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung kann als intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder als Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überdosierung

Gastrointestinale Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten und sollten symptomatisch behandelt werden.

Flucloxacillin wird nicht durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurde berichtet, dass Flucloxacillin (CYP450-Induktor) die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Flucloxacillin und Voriconazol nicht vermieden werden kann, ist auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol- Wirksamkeit zu achten (z. B. durch therapeutisches Drug Monitoring); eine Erhöhung der Voriconazol-Dosis kann erforderlich sein.

Probenecid vermindert die renale tubuläre Sekretion von Flucloxacillin. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid verzögert die renale Ausscheidung von Flucloxacillin.

Bakteriostatische Arzneimittel (Chloramphenicol, Erythromycine, Sulfonamide und Tetracycline) können die bakterizide Wirkung von Flucloxacillin stören.

Methotrexat, es kann zu einer verringerten Ausscheidung mit Flucloxacillin kommen (erhöhtes Risiko von Toxizität).

Flucloxacillin kann den Guthrie-Test beeinflussen (falsche positive Resultate). Blutproben sollten daher vor der Flucloxacillin-Gabe entnommen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Flucloxacillin zusammen mit Paracetamol angewendet wird, da die gleichzeitige Einnahme mit einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt Fallberichte, die eine veränderte (normalerweise erniedrigte) INR (International Normalized Ratio) bei Patienten beschreiben, die Warfarin einnehmen und gleichzeitig Flucloxacillin erhalten. Daher wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, die Prothrombinzeit oder INR bei Patienten, die Warfarin regelmäßig einnehmen, zu Beginn, während und nach Beendigung der Flucloxacillin-Behandlung zu überwachen.

Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der nachfolgenden Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis <1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100) selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Sofern nicht anders angegeben, ist die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse aus mehr als 30 Jahren Post-Marketing Erfahrung abgeleitet.

	MedDRA	Häufigkeit	Nebenwirkungen
	Organklassensystem
			Neutropenie (einschließlich Agranulozytose)
	Erkrankungen des Blutes und		und Thrombozytopenie. Reversibel nach
	Sehr selten	Abbruch der Therapie.
	des Lymphsystems
		Eosinophilie hämolytische Anämie
			Anaphylaktischer Schock (bei oraler
			Anwendung nur im Ausnahmefall; siehe
			Abschnitt 4.4), angioneurotisches Ödem. Bei
	Erkrankungen des	Sehr selten	Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion
	Immunsystems	ist die Therapie abzubrechen. (Siehe auch
			Erkrankungen der Haut und des
			Unterhautzellgewebes)
			Bei Patienten mit Nierenversagen sind unter i.v.
	Erkrankungen des	Sehr selten	Injektion hoher Dosen neurologische Störungen
	Nervensystems	mit Krampfanfällen möglich

		*Häufig	Geringfügige gastrointestinale Störungen
	Erkrankungen des		Pseudomembranöse Kolitis.
		Wenn eine Pseudomembranöse Kolitis auftritt,
	Gastrointestinaltrakts
	Sehr selten	sollte die Behandlung mit Flucloxacillin
			abgebrochen und eine geeignete Therapie, z. B.
			mit Vancomycin p.o., eingeleitet werden
			Fälle von metabolischer Azidose mit
			vergrößerter Anionenlücke, wenn Flucloxacillin
		Sehr selten	zusammen mit Paracetamol angewendet wird,
	Stoffwechsel- und	im Allgemeinen bei Vorhandensein von
	Ernährungsstörungen		Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)
		nicht bekannt	Hypokaliämie
			Hepatitis und cholestatischer Ikterus. (Siehe
			Abschnitt 4.4). Veränderte Leberfunktionswerte
			bei Labortests (reversibel nach Abbruch der
			Behandlung). Hepatitis und cholestatischer
			Ikterus können verzögert bis zu zwei Monate
			nach Behandlungsende auftreten. In einigen
			Fällen war der Verlauf langwierig und zog sich
			über mehrere Monate hin. Hepatische
			Ereignisse können schwerwiegend sein, sehr
			selten wurde über Todesfälle berichtet. Die
			meisten dieser Todesfälle betrafen Patienten >
	Leber- und	Sehr selten	ab 50 Jahren und Patienten mit schweren
	Gallenerkrankungen	Grunderkrankungen. Es gibt Hinweise, dass das
			Risiko von Flucloxacillin-induzierter
			Leberschädigung bei Menschen, die das HLA-
			B*5701 Allel tragen, erhöht ist. Trotz dieses
			starken Zusammenhangs entwickelt nur 1 von
			500 bis 1.000 Trägern eine Leberschädigung.
			Daher ist die Wahrscheinlichkeit, nach Testung
			auf das HLAB*5701 Allel eine
			Leberschädigung zu entwickeln, sehr niedrig
			(0,12 %) und ein Routine-Screening für dieses
			Allel wird nicht empfohlen
		*Gelegentlich	Hautausschlag, Urtikaria und Purpura
			Erythema multiforme, Stevens-Johnson-
	Erkrankungen der Haut und	Sehr selten	Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
	(Siehe auch Erkrankungen des Immunsystems)
	des Unterhautzellgewebes
			AGEP - akutes generalisiertes pustulöses
		nicht bekannt	Exanthem (siehe Abschnitt 4.4)

			Arthralgien und Myalgien entwickeln sich
	Skelettmuskulatur- und	Sehr selten	manchmal mehr als 48 Stunden nach Beginn der
	Bindegewebserkrankungen	Behandlung
	Erkrankungen der Nieren und		Interstitielle Nephritis.
	Sehr selten	Nach Abbruch der Behandlung reversibel
	Harnwege
	Allgemeine Erkrankungen		Fieber entwickelt sich manchmal mehr als 48
	und Beschwerden am	Sehr selten	Stunden nach Beginn der Behandlung
	Verabreichungsort

*Die Inzidenz dieser unerwünschten Ereignisse (UE) wurde aus klinischen Studien abgeleitet, die insgesamt etwa 929 mit Flucloxacillin behandelte erwachsene und pädiatrische Patienten umfassten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

3 Jahre.

Rekonstituierte/verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 1 Stunde bei 25°C und für 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen. Vom mikrobiologischen Standpunkt betrachtet sollte die Lösung sofort verbraucht werden, sofern nicht die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausschließt. Wenn sie nicht sofort verbraucht wird, liegen die Dauer der Aufbewahrung und die Lagerungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten die oben aufgeführten Zeiträume der chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung nicht überschreiten.

Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Flucloxacillin (als Flucloxacillin-Natrium-Monohydrat).

Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 250 mg Durchstechflasche enthält 0,55 mmol (13 mg) Natrium.

94729.00.00

29 März 2017