Fingolimod Medochemie 0,5 mg Hartkapseln

Gegenanzeigen

• Immundefizienzsyndrom.
• Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).
• Vermutete oder bestätigte Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4).
• Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).
• Aktive maligne Erkrankungen.
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).

• Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die eine anti-arrhythmische Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit einem AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder einem AV-Block 3. Grades, oder Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit einem bestehenden QTc-Intervall ≥500 ms (siehe Abschnitt 4.4).
• Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn resultiert in einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung, einschließlich einzelner Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks, assoziiert sein (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Nach der ersten Einnahme von Fingolimod setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht die niedrigsten Werte innerhalb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach der Einnahme tritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch normalerweise in geringerer Ausprägung, und klingt meistens innerhalb der darauffolgenden Wochen ab. Bei kontinuierlicher Einnahme kehrt die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Dennoch kann bei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein. Die Überleitungsstörungen waren üblicherweise vorübergehend und asymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Behandlung und waren innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig, kann die durch Fingolimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis mit einem EKG und Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Es wird eine kontinuierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung während dieser ersten 6 Stunden empfohlen.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

Falls nach Einnahme von Fingolimod Symptome ähnlich denen einer Bradyarrhythmie auftreten sollten, sind gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten Dosis von Fingolimod wiederholt werden.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am niedrigsten ist (und vermutet wird, dass sich der maximale pharmakodynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte die Überwachung für mindestens 2 weitere Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz wieder steigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen <45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren <55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren <60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-

Intervall ≥500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung (mindestens über Nacht) und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung (mindestens über Nacht) sollte auch erfolgen, wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung können abhängig von der Dauer der Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Behandlung bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wellen-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Fingolimod behandelt wurden. Im Falle einer T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptome einer myokardialen Ischämie vorliegen. Bei Verdacht auf myokardiale Ischämie wird empfohlen, einen Kardiologen zu konsultieren.

Aufgrund des Risikos von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen Bradykardie sollte Fingolimod nicht bei Patienten mit sinusatrialen Blockierungen, mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, wiederkehrenden Synkopen oder Herzstillstand, Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc >470 ms [erwachsene Frauen], QTc >460 ms [Mädchen] oder >450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fingolimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Die Erfahrungen bei der Anwendung von Fingolimod sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Beta-Blockern, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin), behandelt werden. Da die Therapieinitiierung mit Fingolimod auch mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz assoziiert ist (siehe auch Abschnitt 4.8 Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Fingolimod nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt. Wenn die Behandlung zur Abnahme der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

QT-Intervall

In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 bzw. 2,5 mg Fingolimod im

Steady State, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fingolimod vorhanden war, zu einer Verlängerung des QTcI mit einem oberen Grenzwert des 90%-Konfidenzintervalls ≤13,0 ms. Es

existiert keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und der QTcI- Verlängerung. In Zusammenhang mit der Fingolimod-Therapie gibt es keine einheitlichen Anzeichen

für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreißern, weder hinsichtlich des Absolutwerts noch hinsichtlich einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose trat keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern können, sollten bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren, z. B. Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.

Immunsuppressive Wirkung

Fingolimod hat eine immunsupressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt, einschließlich opportunistischer Infektionen, die tödlich sein können, und erhöht das Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten Risikofaktoren wie einer vorhergehenden immunsupressiven Therapie. Wenn dieses Risiko vermutet wird, sollte die Beendigung der Therapie durch den Arzt im Einzelfall in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Infektionen“ und „Kutane Malignome“ und Abschnitt 4.8 „Lymphome“).

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod ist die dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 - 30% vom Ausgangswert. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und danach mindestens jährlich, und bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von <0,2x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden, da in klinischen Studien eine Gesamtlymphozytenzahl von <0,2x109/l zu einer Unterbrechung der Fingolimod-Behandlung führte.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Fingolimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Wirkung von Fingolimod auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden. Bei der Bewertung eines Patienten mit einer vermuteten Infektion, die schwerwiegend sein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Behandlung von Infektionen erfahrenen Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt während der Behandlung Symptome einer Infektion sofort zu melden.

Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Fingolimod in Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.

Die Elimination von Fingolimod nach Beendigung der Therapie kann bis zu zwei Monate dauern und die Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Anzeichen einer Infektion zu melden.

Herpes-Virusinfektion

Schwerwiegende, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle einer Enzephalitis, Meningitis oder Meningoenzephalitis, die durch Herpes Simplex und Varizella-Zoster-Viren verursacht wurden, traten zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung mit Fingolimod auf. Falls eine Herpes-

Enzephalitis, Herpes-Meningitis oder Herpes-Meningoenzephalitis auftritt, sollte Fingolimod abgesetzt und eine geeignete Behandlung für die jeweilige Infektion eingeleitet werden.

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod müssen Patienten auf ihre Immunität gegen Varizellen (Windpocken) überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-Impfstoff vor dem Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen Antikörper-Test auf Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchführen lassen. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen- Impfstoff erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Der Behandlungsbeginn mit Fingolimod sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Kryptokokkenmeningitis

Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilzinfektion), manche mit tödlichem Ausgang, wurden in der Postmarketing-Phase nach etwa 2-3 Jahren Behandlung berichtet, obwohl ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B. Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollten umgehend diagnostische Maßnahmen eingeleitet werden. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fingolimod abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre Konsultation (z. B. mit Spezialisten für Infektionskrankheiten) sollte, bei begründeter Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod, einberufen werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

Nach Markteinführung wurde unter Fingolimod-Therapie Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. Die Mehrheit der Fälle von PML ist nach 2 oder mehr Jahren Fingolimod-Behandlung aufgetreten. Außer der Dauer der Fingolimod-Exposition gehören eine vorherige Therapie mit Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren und/oder eine schwerwiegende Lymphopenie (<0,5x109/l) zu den weiteren möglichen Risikofaktoren für PML. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig hinsichtlich der Symptome einer PML überwacht werden. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Test durchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit der anti-JCV- Antikörper-Tests bei Fingolimod-behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Ein negativer anti- JCV-Antikörper-Test schließt die Möglichkeit einer anschließenden JCV-Infektion nicht aus. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte eine MRT-Aufnahme (in der Regel innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn) als Referenz vorliegen. Bei Routine-MRT-Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. MRT-Befunde können auffällig sein bevor klinische Anzeichen oder Symptome auftreten. Jährliche MRT-Untersuchungen sollten als Teil der engmaschigen Überwachung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko. Bei mit Fingolimod behandelten Patienten wurden Fälle von asymptomatischer PML berichtet, die auf MRT-Befunden und positiven JCV-DNA-Tests im Liquor basierten. Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Wenn eine PML bestätigt wird, muss die Behandlung mit Fingolimod dauerhaft beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Das immunrekonstitutionelle inflammatorische Syndrom (IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Fingolimod, behandelt wurden und die nach der Entwicklung einer PML die Therapie abbrachen. IRIS äußert sich durch eine klinische Verschlechterung des Zustands des Patienten, die schnell eintreten kann, zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einhergeht. IRIS trat bei Patienten mit PML in der Regel Wochen bis Monate

nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung eines IRIS überwacht und die mit IRIS assoziierte Entzündung sollte angemessen behandelt werden.

Infektionen mit humanem Papillomavirus

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödem

Bei 0,5% der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten wurde über Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Falls Patienten im Laufe der Behandlung über Sehstörungen berichteten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Anwendung von Fingolimod bei Multiple-Sklerose- Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Untersuchungen vor. Es wird empfohlen, bei Multiple- Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter Uveitis vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Behandlung zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, dass Fingolimod nach dem Auftreten eines Makulaödems abgesetzt wird. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Leberschäden

Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma- Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet. Es wurde auch über einige Fälle von akutem Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderten, und klinisch relevanten Leberschäden berichtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschließlich deutlich erhöhter Leberenzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, traten bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf und wurden auch nach längerer Einnahme berichtet. Im Rahmen klinischer Studien kam es bei 8,0% der erwachsenen Patienten unter Fingolimod 0,5 mg gegenüber 1,9% der Placebo-Patienten zu einem Anstieg der ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und darüber. Ein Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN trat bei 1,8% der Fingolimod- und 0,9% der Placebo- Patienten auf. In klinischen Studien wurde Fingolimod abgesetzt, falls der Anstieg das 5-Fache des ULN überstieg. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von Fingolimod.

Fingolimod wurde bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod ist mit dem Beginn der Behandlung bei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.

Vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel und Serumbilirubin sollten, in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßig danach bis 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod überprüft werden. Wenn die Lebertransaminasen größer als das 3-Fache, aber kleiner als das 5-Fache der ULN sind ohne gleichzeitige Erhöhung des Serumbilirubins und ohne klinische Symptome, sollte eine häufigere Überwachung einschließlich der Messung von Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase (ALP) eingeleitet werden, um festzustellen, ob weitere Erhöhungen auftreten und abzuklären, ob eine alternative Ätiologie der Leberfunktionsstörung vorliegt. Wenn die Lebertransaminasen auf mehr als das 5-Fache der ULN oder auf mehr als das 3-Fache der ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen, sollte die Behandlung mit Fingolimod unterbrochen werden. Die Überwachung der Leberfunktion sollte fortgesetzt werden. Wenn sich die Serumspiegel wieder normalisieren (einschließlich der Entdeckung einer alternativen Ursache für die Leberfunktionsstörung), kann Fingolimod auf der Grundlage einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung für den Patienten wieder gestartet werden.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte und Bilirubin sofort getestet werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn keine plausible alternative Ätiologie für die Anzeichen und Symptome der Leberschädigung festgestellt werden kann.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod unterliegen, sollte Fingolimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Fingolimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. In der zweijährigen placebokontrollierten Studie wurde Hypertonie als Nebenwirkung bei 6,5% der mit Fingolimod 0,5 mg und 3,3% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Geringfügige, dosisabhängige Reduktionen der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) traten nach einmonatiger Behandlung mit Fingolimod auf und blieben im weiteren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sollte Fingolimod nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die berichteten Symptome umfassten plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen und Anfälle. Die Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Diagnose und Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod bei Patienten zu untersuchen, die von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Fingolimod umgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie auf Fingolimod müssen die Eliminationshalbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor der Initiierung mit Fingolimod empfohlen, um sicher zu gehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Mit Fingolimod kann generell sofort nach Absetzen von Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.

Für Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase ausreichend bemessen werden, damit das große Blutbild wiederhergestellt wird, bevor die Behandlung mit Fingolimod begonnen wird.

Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab dauert die Elimination normalerweise bis zu 2-3 Monate nach Absetzen. Teriflunomid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Teriflunomid aus dem Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminierung, wie es in der Fachinformation von Teriflunomid definiert ist, wird empfohlen oder alternativ sollte die Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Natalizumab oder Teriflunomid auf Fingolimod besondere Vorsicht aufgrund der potenziellen gleichzeitigen Immuneffekte geboten.

Alemtuzumab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsächliche Dauer dieser Effekte unbekannt ist, wird der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen dieser Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.

Eine Entscheidung für eine längere gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte nach sorgfältiger Abwägung erfolgen.

Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren

Die Kombination von Fingolimod mit potenten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Maligne Erkrankungen

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Patienten, die Fingolimod einnehmen, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich malignem Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine medizinische Beurteilung der Haut wird bei Behandlungsbeginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung einer klinischen Bewertung. Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen werden, wenn verdächtige Läsionen entdeckt werden.

Da es ein potentielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA- Photochemotherapie erhalten.

Lymphome

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Fälle waren heterogener Natur, hauptsächlich Non-Hodgkin- Lymphome, einschließlich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom

(Mycosis fungoides) wurden beobachtet. Es wurde auch ein tödlicher Fall eines Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms beobachtet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Fingolimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6 und die Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial)).

Tumefactive Läsionen

In der Postmarketing-Phase wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang mit einem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, um tumefactive Läsionen ausschließen zu können. Der Abbruch der Behandlung sollte vom Arzt von Fall zu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos erwogen werden.

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod

Nach Beendigung von Fingolimod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eine schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung in der Postmarketing-Phase beobachtet. Im Allgemeinen wurde dies innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach Absetzen von Fingolimod berichtet. Beim Absetzen einer Fingolimod-Therapie ist daher Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod als notwendig erachtet wird, sollte die Möglichkeit des Wiederauftretens einer außergewöhnlich hohen Krankheitsaktivität berücksichtigt werden und die Patienten sollten auf relevante Anzeichen und Symptome überwacht und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe unten „Beendigung der Behandlung“).

Beendigung der Behandlung

Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Fingolimod zu beenden, ist, basierend auf der Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislauf zu entfernen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Abbruch der Behandlung kehrt die Lymphozytenzahl innerhalb von 1 bis 2 Monaten bei den meisten Patienten wieder in den Normbereich zurück (siehe Abschnitt 5.1), obwohl eine vollständige Wiederherstellung bei manchen Patienten deutlich länger dauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht.

Nach Beendigung der Fingolimod-Therapie bei PML, wird die Überwachung der Patienten hinsichtlich der Entwicklung eines immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syndroms (PMLIRIS) empfohlen (siehe obigen Abschnitt „Progressive Multifokale Leukenzephalopathie“).

Auch aufgrund eines möglichen Risikos der Rückkehr von Krankheitsaktivität (siehe oben „Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod“) ist bei der Beendigung der Fingolimodtherapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod erforderlich ist, sollten Patienten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen Rückkehr von Krankheitsaktivität überwacht werden.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Fingolimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten.

Bei Verordnung von Fingolimod an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:

• Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe „Bradyarrhythmie“ oben). Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe „Kinder und Jugendliche“ in Abschnitt 4.8).
• Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Fingolimod alle Impfungen gemäß den geltenden Impfempfehlungen erhalten sollten (siehe „Infektionen“ oben).
• Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium <2 vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Fingolimod kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod anwenden, da Fingolimod etwa zwei Monate braucht, um nach Absetzen der Behandlung aus dem Körper eliminiert zu werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden.

Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die mögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Erfahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod bei Verabreichung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko für

schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2-3%; EUROCAT) assoziiert ist.

Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:

• Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• Fehlbildungen der Nieren
• Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems

Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt (siehe Abschnitt 5.3). Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.

Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Fingolimod sollte 2 Monate vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Fingolimod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Fingolimod nicht stillen.

Fertilität

Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Fingolimod Medochemie darf nicht eingenommen werden,

• wenn Ihre Immunabwehr geschwächt ist (durch ein Immunschwächesyndrom, eine Erkrankung oder durch Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken).
• wenn Ihr Arzt vermutet, dass Sie unter einer seltenen Infektion des Gehirns leiden, die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) genannt wird oder wenn eine PML bestätigt wurde.
• wenn Sie eine schwere aktive Infektion oder aktive chronische Infektion wie Hepatitis oder Tuberkulose haben.
• wenn Sie eine aktive Krebserkrankung haben.
• wenn Sie schwerwiegende Leberprobleme haben.
• wenn Sie in den letzten 6 Monaten einen Herzinfarkt, Engegefühl in der Brust, Schlaganfall oder Warnung vor einem Schlaganfall oder bestimmte Arten von Herzinsuffizienz gehabt haben.
• wenn Sie bestimmte Arten von unregelmäßigem oder anormalem Herzrhythmus (Arrhythmie) haben, einschließlich Patienten, bei denen vor Beginn mit Fingolimod Medochemie das Elektrokardiogramm (EKG) ein verlängertes QT-Intervall zeigt.
• wenn Sie Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, z. B. Chinidin, Disopyramid, Amiodaron oder Sotalol.
• wenn Sie schwanger sind oder eine Frau im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet.
• wenn Sie allergisch gegen Fingolimod oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft oder Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Fingolimod Medochemie einnehmen.Fingolimod Medochemie

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Fingolimod Medochemie einnehmen.

• wenn Sie schwere Atemprobleme während des Schlafes haben (schwere Schlafapnoe).
• wenn Ihnen gesagt wurde, dass Sie ein auffälliges EKG (Elektrokardiogramm) haben.
• wenn Sie an Symptomen eines verlangsamten Herzschlages leiden (wie z. B. Schwindel, Übelkeit oder Herzklopfen).
• wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, die Ihre Herzfrequenz verlangsamen (Beta-Blocker, Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmer oder Pilocarpin).
• wenn Sie an plötzlicher Bewusstlosigkeit oder Ohnmachtsanfällen (Synkopen) leiden oder gelitten haben.
• wenn Sie sich impfen lassen wollen.
• wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren.
• wenn Sie an Sehstörungen oder anderen Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich (Makula) am Augenhintergrund (eine als Makulaödem bezeichnete Erkrankung, siehe unten), an Augenentzündungen oder -infektionen (Uveitis) leiden oder gelitten haben oder wenn Sie Diabetes (was Probleme mit den Augen verursachen kann) haben.
• wenn Sie Leberprobleme haben.
• wenn Sie hohen Blutdruck haben, der nicht mit Arzneimitteln kontrolliert werden kann.
• wenn Sie schwerwiegende Lungenprobleme oder Raucherhusten haben.

Wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft oder Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Fingolimod Medochemie einnehmen.Fingolimod Medochemie

Niedrige Herzfrequenz (Bradykardie) und unregelmäßiger Herzschlag

Zu Behandlungsbeginn oder nach Einnahme der ersten Dosis von 0,5 mg beim Wechsel von einer Tagesdosis von 0,25 mg verlangsamt Fingolimod die Herzfrequenz. Als Folge können Sie sich schwindlig oder müde fühlen oder Ihren Herzschlag bewusster wahrnehmen. Auch Ihr Blutdruck kann absinken. Wenn diese Effekte ausgeprägt sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, weil möglicherweise eine

sofortige Behandlung erforderlich ist. Fingolimod kann auch einen unregelmäßigen Herzschlag verursachen, insbesondere nach Einnahme der ersten Dosis. Ein unregelmäßiger Herzschlag normalisiert sich für gewöhnlich innerhalb eines Tages. Eine niedrige Herzfrequenz normalisiert sich in der Regel innerhalb eines Monats. Während dieses Zeitraums sind in der Regel keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf den Herzschlag zu erwarten.

Ihr Arzt wird Sie darum bitten, nach der ersten Einnahme von Fingolimod Medochemie oder nach Einnahme der ersten Dosis von 0,5 mg beim Wechsel von einer Tagesdosis von 0,25 mg für mindestens 6 Stunden in der Praxis oder Klinik zu bleiben, damit stündlich Puls und Blutdruck gemessen werden, um im Falle einer Nebenwirkung, die zu Beginn der Behandlung auftreten kann, erforderliche Maßnahmen einleiten zu können. Es sollte ein EKG vor der Erstgabe von Fingolimod und nach der sechsstündigen Überwachung durchgeführt werden. Es kann sein, dass Ihr Arzt während der 6 Stunden Ihr Herz mittels EKG kontinuierlich überwacht. Wenn Sie nach der sechsstündigen Überwachung eine sehr langsame oder verringerte Herzfrequenz haben, oder wenn Ihr EKG Auffälligkeiten zeigt, kann es sein, dass Sie für einen längeren Zeitraum überwacht werden müssen (mindestens für 2 weitere Stunden und möglicherweise über Nacht), bis sich diese zurückgebildet haben. Das Gleiche kann gelten, wenn Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, in Abhängigkeit von der Dauer der Unterbrechung und der Dauer der vorhergehenden Fingolimod Medochemie-Einnahme.

Wenn Sie einen unregelmäßigen oder anormalen Herzschlag oder ein Risiko dafür haben, wenn Ihr EKG Auffälligkeiten zeigt, oder wenn Sie Herzerkrankungen oder Herzversagen haben, könnte Fingolimod Medochemie für Sie nicht geeignet sein.

Wenn Sie in der Vergangenheit an plötzlichen Ohnmachtsanfällen oder verringerter Herzfrequenz gelitten haben, könnte Fingolimod Medochemie für Sie nicht geeignet sein. Ein Kardiologe (Herzspezialist) wird Sie untersuchen und festlegen, wie Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie beginnen sollen, einschließlich einer Überwachung über Nacht.

Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die Herzfrequenz verlangsamen können, dann könnte Fingolimod Medochemie nicht geeignet für Sie sein. Ein Kardiologe (Herzspezialist) wird Sie untersuchen und überprüfen, ob Sie stattdessen andere Arzneimittel einnehmen können, die Ihre Herzfrequenz nicht verlangsamen, um eine Behandlung mit Fingolimod Medochemie zu ermöglichen. Wenn ein Wechsel auf ein anderes Arzneimittel nicht möglich ist, wird der Kardiologe Ihnen empfehlen, wie Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie beginnen sollen, einschließlich einer Überwachung über Nacht.

Wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren

Wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren, wird Ihr Arzt Ihren Immunstatus gegen das verursachende Virus (Varicella-Zoster-Virus) prüfen. Wenn Sie nicht gegen das Virus geschützt sind, müssen Sie unter Umständen eine Impfung erhalten, bevor Sie mit der Fingolimod Medochemie- Therapie beginnen. In diesem Fall wird Ihr Arzt den Beginn der Behandlung mit Fingolimod Medochemie bis einen Monat nach Abschluss des vollständigen Impfzyklus verschieben.

Infektionen

Fingolimod senkt die Anzahl der weißen Blutkörperchen (insbesondere die Lymphozytenzahl). Weiße Blutkörperchen bekämpfen Infektionen. Während Sie Fingolimod einnehmen (und bis zu 2 Monate nach Beendigung der Einnahme), können Sie anfälliger für Infektionen sein. Eine bereits bestehende Infektion kann sich verschlechtern. Infektionen könnten schwer und lebensbedrohend verlaufen. Wenn Sie glauben, an einer Infektion zu leiden, Fieber haben, sich fühlen, als ob Sie Grippe hätten, Gürtelrose oder Kopfschmerzen haben, die mit einem steifen Nacken, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit, Ausschlag und/oder Verwirrtheit oder Krampfanfällen einhergehen (dies können Symptome einer Meningitis und/oder Enzephalitis sein, die durch eine Pilzinfektion oder Herpes-Virusinfektion verursacht werden können), benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, weil es schwerwiegend und lebensbedrohlich sein könnte.

Bei Patienten unter Behandlung mit Fingolimod wurden Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen berichtet. Ihr Arzt kann Ihnen daher Krebsvorsorgeuntersuchungen und eine Impfung gegen humanes Papillomavirus empfehlen. Wenn Sie eine Frau sind, wird Ihr Arzt Ihnen auch ein HPV-Vorsorge- Screening empfehlen.

PML

PML ist eine seltene Gehirnerkrankung, die durch eine Infektion ausgelöst wird und zu schweren Behinderungen oder zum Tod führen kann. Ihr Arzt wird vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung Magnetresonanztomographien (MRT) veranlassen, um Sie wegen des Risikos für eine PML zu überwachen.

Wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlimmert oder wenn Sie neue Symptome bemerken, z. B. Stimmungs- oder Verhaltensänderungen, neue oder sich verschlimmernde Schwäche einer Körperhälfte, Veränderungen des Sehvermögens, Verwirrtheit, Gedächtnislücken oder Sprach- und Kommunikationsschwierigkeiten, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt. Dies können Symptome einer PML sein. Sprechen Sie auch mit Ihrem Partner oder Ihren Betreuern und informieren Sie diese über Ihre Behandlung. Es können Symptome auftreten, die Sie selbst nicht bemerken.

Wenn Sie eine PML bekommen, kann diese behandelt werden und Ihre Behandlung mit Fingolimod Medochemie wird abgebrochen. Manche Menschen reagieren auf den Abbau von Fingolimod Medochemie im Körper mit einer Entzündung. Diese Reaktion (bekannt als immunrekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom oder IRIS) kann dazu führen, dass sich Ihr Zustand verschlechtert, einschließlich einer Verschlechterung der Gehirnfunktion.

Makulaödem

Wenn Sie an Sehstörungen oder anderen Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich (Makula) am Augenhintergrund, an Augenentzündungen oder Infektionen (Uveitis-) leiden oder gelitten haben oder wenn Sie Diabetes haben, bittet Ihr Arzt Sie vielleicht, vor dem Beginn der Behandlung mit Fingolimod Medochemie eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen.

Möglicherweise wird Sie Ihr Arzt drei bis vier Monate nach Beginn der Fingolimod Medochemie- Therapie bitten, eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen.

Die Makula ist ein kleiner Bereich der Netzhaut am Augenhintergrund, mit dem Sie Umrisse, Farben und Details klar und scharf sehen können. Fingolimod Medochemie könnte eine Schwellung in der Makula, ein so genanntes Makulaödem, verursachen. Die Schwellung tritt für gewöhnlich in den ersten vier Monaten nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod Medochemie auf.

Die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Makulaödem entwickelt, ist höher, wenn Sie Diabetes haben oder bereits an einer als Uveitis bezeichneten Augenentzündung erkrankt waren. In diesen Fällen wird Ihr Arzt Sie zu regelmäßigen Augenuntersuchungen auffordern, um ein eventuelles Makulaödem zu erkennen.

Wenn Sie bereits ein Makulaödem hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie wieder mit der Einnahme von Fingolimod Medochemie beginnen.

Ein Makulaödem kann die gleichen Sehstörungen verursachen wie ein MS-Schub (Optikusneuritis). Im Frühstadium sind manchmal keine Symptome vorhanden. Informieren Sie Ihren Arzt unbedingt über alle Veränderungen Ihrer Sehkraft. Ihr Arzt bittet Sie vielleicht, eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen, insbesondere wenn

• das Zentrum Ihres Blickfeldes verschwommen ist oder Schatten aufweist;
• sich ein „blinder Fleck“ im Zentrum Ihres Blickfeldes entwickelt;
• Sie Probleme mit der Wahrnehmung von Farben oder feinen Details haben.

Leberfunktionstests

Wenn Sie schwere Leberprobleme haben, sollten Sie Fingolimod nicht einnehmen. Fingolimod könnte Ihre Leberfunktion beeinflussen. Sie werden vermutlich keine Symptome bemerken, wenn sich jedoch Ihre Haut oder das Weiße in Ihren Augen gelb verfärbt, der Urin ungewöhnlich dunkel ist (braun gefärbt), Schmerzen im rechten Magenbereich (Bauch), Müdigkeit, oder unerklärliche Übelkeit und Erbrechen auftreten oder Sie sich weniger hungrig als gewöhnlich fühlen, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.

Wenn eines dieser Symptome nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.

Vor, während und nach der Behandlung wird Ihr Arzt Bluttests zur Kontrolle Ihrer Leberfunktion anordnen. Falls diese Testergebnisse ein Leberproblem aufzeigen, sollte die Behandlung mit Fingolimod unterbrochen werden.

Bluthochdruck

Da Fingolimod Medochemie eine leichte Erhöhung des Blutdrucks verursachen kann, wird Ihr Arzt möglicherweise regelmäßig Ihren Blutdruck kontrollieren.

Lungenprobleme

Fingolimod Medochemie wirkt sich geringfügig auf die Lungenfunktion aus. Bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung oder mit Raucherhusten ist möglicherweise die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöht.

Blutbild

Die gewünschte Wirkung der Fingolimod Medochemie-Behandlung ist eine Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen in Ihrem Blut. Der Normalwert wird üblicherweise innerhalb von 2 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder erreicht. Wenn bei Ihnen eine Blutuntersuchung durchgeführt werden soll, informieren Sie bitte den Arzt, dass Sie Fingolimod Medochemie einnehmen. Andernfalls könnte der Arzt vielleicht die Testergebnisse nicht richtig interpretieren. Darüber hinaus müsste für bestimmte Blutuntersuchungen eventuell mehr Blut als üblich entnommen werden.

Bevor Sie mit der Einnahme von Fingolimod Medochemie beginnen, wird Ihr Arzt überprüfen, ob Sie genügend weiße Blutkörperchen im Blut haben, und er wird dies möglicherweise regelmäßig kontrollieren. Falls Sie nicht genügend weiße Blutkörperchen haben, müssen Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie unter Umständen unterbrechen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Selten wurde bei mit Fingolimod behandelten Multiple-Sklerose-Patienten von Beschwerden, dem sogenannten posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndrom (PRES) berichtet. Die Symptome können plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Anfälle und Sehstörungen einschließen. Wenn eines dieser Symptome während der Behandlung mit Fingolimod Medochemie bei Ihnen auftritt, benachrichtigen Sie Ihren Arzt sofort, da es schwerwiegend sein könnte.

Krebserkrankungen

Hautkrebs ist bei Multiple-Sklerose-Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet worden. Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn Sie Haut-Knötchen (z. B. glänzende Knötchen), Flecken oder offene Stellen bemerken, die nicht innerhalb einiger Wochen abheilen. Hautkrebs- Symptome können anormales Wachstum oder Veränderungen von Hautgewebe sein (z.B. ungewöhnliche Leberflecken), mit einer Änderung von Farbe, Form oder Größe im Verlauf. Bevor Sie mit der Einnahme von Fingolimod Medochemie beginnen, ist eine Untersuchung Ihrer Haut erforderlich, um zu prüfen, ob Haut-Knötchen vorhanden sind. Ihr Arzt wird auch während Ihrer Behandlung mit Fingolimod Medochemie regelmäßige Hautuntersuchungen durchführen. Wenn Sie Probleme mit Ihrer Haut entwickeln, kann Ihr Arzt Sie an einen Dermatologen überweisen, der nach Rücksprache entscheiden kann, dass eine regelmäßige dermatologische Untersuchung für Sie wichtig ist.

Bei mit Fingolimod behandelten MS-Patienten wurde über eine Krebsart des Lymphsystems (Lymphom) berichtet.

Exposition gegenüber der Sonne und Schutz vor der Sonne

Fingolimod schwächt Ihr Immunsystem. Dies erhöht Ihr Risiko für die Entwicklung von Krebs, insbesondere Hautkrebs. Sie sollten Ihre Exposition gegenüber der Sonne und UV-Strahlen reduzieren durch:

• Das Tragen von angemessener Schutzkleidung.
• Das regelmäßige Auftragen von Sonnencreme mit einem hohen UV-Schutz.

Ungewöhnliche Gehirnläsionen in Verbindung mit einem MS-Schub

Bei mit Fingolimod behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen ungewöhnlich große Gehirnläsionen in Verbindung mit einem MS-Schub berichtet. Bei einem schweren Schub wird Ihr Arzt erwägen, ein MRT durchzuführen, um den Zustand zu beurteilen und er wird entscheiden, ob es notwendig ist, dass Sie Fingolimod Medochemie absetzen.

Umstellung von anderen Behandlungen auf Fingolimod Medochemie

Ihr Arzt wird Sie möglicherweise direkt von Beta-Interferon, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat auf Fingolimod Medochemie umstellen, sofern keine Hinweise auf Auffälligkeiten aufgrund Ihrer vorhergehenden Behandlung bestehen. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Blutuntersuchung durchführen, um solche Auffälligkeiten auszuschließen. Nach der Behandlung mit Natalizumab müssen Sie eventuell 2-3 Monate warten, bevor Sie mit der Behandlung mit Fingolimod Medochemie beginnen können. Um von Teriflunomid umzustellen, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise empfehlen, eine gewisse Zeit zu warten oder ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchzuführen. Wenn Sie mit Alemtuzumab behandelt wurden, ist eine sorgfältige Beurteilung und Diskussion mit Ihrem Arzt notwendig, um zu entscheiden, ob Fingolimod Medochemie für Sie geeignet ist.

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn Fingolimod Medochemie während der Schwangerschaft eingenommen wird, kann es das ungeborene Baby schädigen. Bevor Sie mit der Einnahme von Fingolimod Medochemie beginnen, wird Ihr Arzt Sie über das Risiko aufklären und Sie bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie nicht schwanger sind. Ihr Arzt wird Ihnen eine Karte geben, die Ihnen erklärt, weshalb Sie während der Behandlung mit Fingolimod Medochemie nicht schwanger werden sollten. Die Karte erklärt außerdem, was Sie tun sollten, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Fingolimod Medochemie zu vermeiden. Sie müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Verschlechterung der MS nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod Medochemie

Beenden Sie nicht die Einnahme von Fingolimod Medochemie oder ändern Sie nicht die Dosis, ohne zuvor mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlechtert hat, nachdem Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie beendet haben. Die Verschlechterung Ihrer MS kann schwerwiegend sein (siehe „Wenn Sie die Einnahme von Fingolimod Medochemie abbrechen“ in Abschnitt 3 und auch Abschnitt 4 „Mögliche Nebenwirkungen“).

Ältere Patienten

Die Erfahrungen mit Fingolimod bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind begrenzt. Wenn Sie irgendwelche Bedenken haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt.

Kinder und Jugendliche

Fingolimod ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren bestimmt, da es bei MS-Patienten dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Die oben aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder und Jugendliche. Die folgenden Informationen sind besonders wichtig für Kinder und Jugendliche sowie ihre Betreuungspersonen:

• Bevor Sie mit der Einnahme von Fingolimod Medochemie beginnen, überprüft Ihr Arzt Ihren Impfstatus. Wenn Sie bestimmte Impfungen noch nicht hatten, kann es notwendig sein, dass Sie diese Impfungen erhalten, bevor die Therapie mit Fingolimod Medochemie begonnen werden kann.
• Wenn Sie Fingolimod Medochemie das erste Mal einnehmen oder wenn Sie von einer Tagesdosis von 0,25 mg zu einer Tagesdosis von 0,5 mg wechseln, überwacht Ihr Arzt Ihre Herzfrequenz und Ihren Herzschlag (siehe „Niedrige Herzfrequenz (Bradykardie) und unregelmäßiger Herzschlag“ oben).
• Wenn während der Einnahme von Fingolimod Medochemie Krampfanfälle bei Ihnen auftreten, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
• Wenn Sie an Depressionen oder Angstzuständen leiden oder wenn Sie während der Einnahme von Fingolimod Medochemie depressiv oder ängstlich werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie müssen dann eventuell engmaschiger überwacht werden.

Einnahme von Fingolimod Medochemie zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

• Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken oder modulieren, darunter andere Arzneimittel zur Behandlung von MS, wie z. B. Interferon beta, Glatirameracetat, Natalizumab, Mitoxantron, Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab. Sie dürfen Fingolimod Medochemie nicht zusammen mit solchen Arzneimitte

Dosierung und Art der Anwendung

Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Dosierung

Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosierung von Fingolimod die einmal tägliche Einnahme einer Kapsel zu 0,5 mg.

Für eine angemessene Dosierung in der pädiatrischen Population sind Fingolimod Medochemie 0,5 mg Kapseln erhältlich, und für Dosierungen unter 0,5 mg ist möglicherweise ein 0,25 mg Kapselarzneimittel erhältlich.

Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom Körpergewicht ab:

• Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤40 kg: einmal tägliche Einnahme einer 0,25 mg Kapsel.
• Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >40 kg: einmal tägliche Einnahme einer 0,5 mg Kapsel.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg Kapseln beginnen und später ein stabiles Körpergewicht über 40 kg erreichen, sollten auf die 0,5 mg Kapseln umgestellt werden.

Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tagesdosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der ersten Dosis dieselbe Überwachung wie bei Therapiebeginn empfohlen.

Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

• einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.
• mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.
• mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Fingolimod mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Fingolimod bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in den Zulassungsstudien zur Multiplen Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl bei leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Therapie bei diesen Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10–12 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Fingolimod MedochemieFingolimod Medochemie kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

Überdosierung

Einzeldosen bis zum 80Fachen der empfohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesunden erwachsenen Freiwilligen gut vertragen. Bei einer Dosis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über leichtes Engegefühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Atemwege konsistent waren.

Fingolimod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ersten Einnahme von Fingolimod setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht innerhalb der ersten 6 Stunden den niedrigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Fingolimod besteht über 6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Behandlungstagen zunehmend abgeschwächt (siehe Abschnitt 4.4 für Details). Es gibt Berichte über verzögerte atrioventrikuläre Überleitungen mit vereinzelten Berichten über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei Erstgabe von Fingolimod eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patienten mindestens während der ersten 6 Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-)EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen <45 Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren <55 Schläge pro Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren <60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG 6

Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV- Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der

Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt, sollte eine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.

Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper.

Wie ist Fingolimod Medochemie einzunehmen?

Die Behandlung mit Fingolimod Medochemie wird von einem Arzt überwacht, der Erfahrung mit der Behandlung von Multipler Sklerose hat.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Erwachsene

Die Dosis beträgt eine 0,5 mg Kapsel pro Tag.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren)

Die Dosis hängt vom Körpergewicht ab:

• Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg: eine 0,25 mg Kapsel pro Tag.
• Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 40 kg: eine 0,5 mg Kapsel pro Tag.

Fingolimod Medochemie 0,5 mg Hartkapseln sind nicht für pädiatrische Patienten mit einem

Körpergewicht von ≤ 40 kg geeignet. Andere Fingolimod-haltige Arzneimittel sind in geringerer Stärke erhältlich (als 0,25 mg Kapseln).

Kinder und Jugendliche, die mit einer 0,25 mg Kapsel pro Tag beginnen und später ein stabiles Körpergewicht von über 40 kg erreichen, werden von Ihrem Arzt angewiesen, auf eine 0,5 mg Kapsel pro Tag zu wechseln. In diesem Fall wird empfohlen, die Beobachtungsphase wie bei der ersten Dosis zu wiederholen.

Sie dürfen die empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Fingolimod Medochemie ist zum Einnehmen bestimmt.

Nehmen Sie Fingolimod Medochemie einmal täglich mit einem Glas Wasser ein. Die Fingolimod Medochemie-Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen. Fingolimod Medochemie kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn Sie Fingolimod Medochemie jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, wird Ihnen das helfen, sich an die Einnahme zu erinnern.

Wenn Sie wissen möchten, wie lange Fingolimod Medochemie eingenommen werden soll, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie eine größere Menge von Fingolimod Medochemie eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Fingolimod Medochemie eingenommen haben, verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Fingolimod Medochemie vergessen haben

Wenn Sie Fingolimod Medochemie weniger als einen Monat eingenommen haben und Sie die Einnahme einer Dosis einen ganzen Tag lang vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen. Ihr Arzt kann entscheiden, Sie unter ärztliche Beobachtung zu stellen, wenn Sie die nächste Dosis einnehmen.

Wenn Sie Fingolimod Medochemie mindestens einen Monat eingenommen haben und Sie die Einnahme Ihrer Behandlung mehr als zwei Wochen vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen. Ihr Arzt kann entscheiden, Sie unter ärztliche Beobachtung zu stellen, wenn Sie die nächste Dosis einnehmen. Wenn Sie jedoch die Einnahme Ihrer Behandlung bis zu zwei Wochen vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis wie geplant ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Fingolimod Medochemie abbrechen

Beenden Sie nicht die Einnahme von Fingolimod Medochemie oder ändern Sie nicht die Dosis, ohne zuvor mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Nach Beendigung der Einnahme kann Fingolimod Medochemie noch bis zu zwei Monate in Ihrem Körper nachgewiesen werden. Die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen (Lymphozytenzahl) kann während dieser Zeit ebenfalls niedrig bleiben, und die in dieser Packungsbeilage beschriebenen Nebenwirkungen können weiterhin auftreten. Nach der Beendigung der Fingolimod Medochemie- Therapie werden Sie eventuell 6 - 8 Wochen warten müssen, bevor Sie eine andere MS-Therapie beginnen können.

Wenn Sie die Einnahme von Fingolimod Medochemie nach einer Pause von mehr als zwei Wochen wieder fortsetzen wollen, kann die Auswirkung auf die Herzfrequenz, die normalerweise beim ersten Behandlungsbeginn beobachtet wird, wieder auftreten und Sie müssen dann für die Wiederaufnahme der Therapie in der Praxis oder Klinik überwacht werden. Beginnen Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie nach einer Pause von mehr als zwei Wochen nicht wieder, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob und wie Sie nach Absetzen von Fingolimod Medochemie überwacht werden müssen. Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlechtert hat nachdem Sie die Behandlung mit Fingolimod Medochemie abgesetzt haben. Die Verschlechterung Ihrer MS kann schwerwiegend sein.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen umgestellt werden, die das Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.

Impfungen

Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bradykardie-induzierende Substanzen

Fingolimod ist in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht worden. Wenn Fingolimod in einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Atenolol angewendet wurde, kam es bei Beginn der Fingolimod-Behandlung zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15%. Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Die Behandlung mit Fingolimod sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Kalziumkanal- Blockern (wie z. B. Verapamil oder Diltiazem), Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein

Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod

Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragen möglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle einer starken Induktion von CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente Inhibitoren von Transporterproteinen die Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ketoconazol resultierte in einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod und Fingolimod- Phosphat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich bei Steady-State und eine Einzeldosis von Fingolimod 2 mg reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten um ca. 40%. Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in diesem Ausmaß reduzieren. Aufgrund der potenziellen Beeinträchtigung der Wirksamkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe von echtem Johanniskraut wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe

Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich durch die CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ciclosporin führte zu keiner Veränderung der Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposition. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fingolimod die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt, eine Beeinflussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer Dosis von 0,5 mg (Inzidenz ≥10 %) waren Kopfschmerzen

(24,5 %), Erhöhung der Leberenzyme (15,2 %), Diarrhö (12,6 %), Husten (12,3 %), Influenza (11,4 %), Sinusitis (10,9 %) und Rückenschmerzen (10 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden und aus Spontanberichten oder

Literatur, die aus der Post-Marketing Erfahrung stammen, werden nachstehend aufgelisted. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig

(≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten

(<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

		Sinusitis
Häufig:		Herpesvirus-Infektionen
		Bronchitis
		Tinea versicolor
Gelegentlich:		Pneumonie
Nicht bekannt:		Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)**
		Kryptokokkeninfektionen**
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig:		Basalzellkarzinom
Gelegentlich:		Malignes Melanom****
Selten:		Lymphom***
		Plattenepithelkarzinom****
Sehr selten:		Kaposi-Sarkom****
Nicht bekannt:		Merkelzellkarzinom***
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig:		Lymphopenie
		Leukopenie
Gelegentlich:		Thrombozytopenie
Nicht bekannt:		Autoimmunhämolytische Anämie***
		Periphere Ödeme***
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt:		Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und
		Angioödemen nach Behandlungsbeginn***
		Immunrekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom (IRIS)**
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:		Depressionen
Gelegentlich:		Depressive Verstimmungen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:		Kopfschmerzen
Häufig:		Schwindel
		Migräne
Gelegentlich:		Krampfanfälle
Selten:		Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)*
Nicht bekannt:		Schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung nach Absetzen von
		Fingolimod***
Augenerkrankungen
Häufig:		Verschwommenes Sehen
Gelegentlich:		Makulaödem
Herzerkrankungen
Häufig:		Bradykardie
		Atrioventrikulärer Block
Sehr selten:		T-Wellen-Inversion***
Gefäßerkrankungen
Häufig:		Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:		Husten
Häufig:		Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:		Diarrhö
Gelegentlich:		Übelkeit***
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt:		Akutes Leberversagen***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:		Ekzem
		Alopezie

	Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Rückenschmerzen
Häufig:	Myalgie
	Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Asthenie
Untersuchungen
Sehr häufig:	Erhöhte Leberenzyme (erhöhte Alanintransaminase, Gammaglutamyltransferase,
	Aspartattransaminase)
Häufig:	Gewichtsabnahme***
	Erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut
Gelegentlich:	Abnahme der Neutrophilenzahl

* Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer geschätzten Exposition von etwa 10.000 Patienten gegenüber Fingolimod in allen klinischen Studien.

• PML, IRIS und Kryptokokkeninfektionen (einschließlich Fälle von Kryptokokkenmeningitis) wurden im Rahmen der Postmarketing-Phase berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literatur.
• Die Häufigkeitskategorie und die Risikobewertung basieren auf einer geschätzten Exposition von mehr als 24.000 Patienten gegenüber Fingolimod 0,5 mg in allen klinischen Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1%) unter der 0,5-mg-Dosierung ähnlich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem Bronchitis und zu einem geringeren Ausmaß Herpesinfektionen und Pneumonien, traten jedoch häufiger bei den mit Fingolimod behandelten Patienten auf.

Einige Fälle von disseminierten Herpesinfektionen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei einer Dosierung von 0,5 mg berichtet.

Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, wie virale (z. B. Varizella Zoster Virus [VZV], John Cunningham Virus [JCV], das Progressive Multifokale Leukenzephalopathie auslöst, Herpes Simplex Virus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken, einschließlich Kryptokokken-Meningitis) oder bakterielle Keime (z. B. atypische Mykobakterien) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4), manche mit tödlichem Ausgang.

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödeme

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose traten Makulaödeme bei 0,5% der Patienten auf, die mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1% der Patienten, die die höhere Dosis von 1,25 mg erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Behandlung trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.

Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (17% mit anamnestisch bekannter Uveitis vs. 0,6% ohne Uveitis in der Vorgeschichte). Zur Anwendung von Fingolimod bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus, einer Erkrankung,

die mit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), liegen keine Untersuchungen vor. In klinischen Nierentransplantationsstudien, in welchen Patienten mit Diabetes mellitus eingeschlossen wurden, führte die Behandlung mit Fingolimod 2,5 mg bzw. 5 mg zu einer doppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Fingolimod 0,5 mg um 12-13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde bei erwachsenen Patienten und unter 50 Schlägen pro Minute bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Behandlung wieder abgeklungen waren (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde nach Therapiebeginn bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades (verlängertes F-Intervall im EKG) festgestellt. In den klinischen Studien mit Erwachsenen trat dieser bei 4,7% der Patienten unter Fingolimod 0,5 mg, bei 2,8% der Patienten unter Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) und bei 1,6% der Patienten unter Placebo auf. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger als 0,2% der erwachsenen Patienten auf, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden. Nach Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von Fingolimod beobachtet. Die Patienten erholten sich spontan. Die Überleitungsstörungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden, waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, ein Patient unter Fingolimod 0,5 mg erhielt jedoch Isoprenalin gegen einen asymptomatischen atrioventrikulären Block 2. Grades Typ Mobitz I.

Nach Markteinführung traten vereinzelt Ereignisse mit verzögertem Beginn innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis auf, inklusive einer vorübergehenden Asystolie und eines ungeklärten Todesfalls. Bei diesen Fällen ist die Zuordnung eines Kausalzusammenhangs durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln und/oder durch Vorerkrankungen erschwert. Ein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Fingolimod ist nicht erwiesen.

Blutdruck

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war Fingolimod 0,5 mg mit einer durchschnittlichen Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des diastolischen Blutdrucks assoziiert, die sich ungefähr 1 Monat nach Therapiebeginn manifestierte. Diese Erhöhung blieb über den Verlauf der Behandlung bestehen. Hypertonie wurde bei 6,5% der Patienten unter Fingolimod 0,5 mg und bei 3,3% der Patienten unter Placebo berichtet. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn und am ersten Behandlungstag berichtet, die eine Behandlung mit Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapie mit Fingolimod erforderlich machen könnten (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den Blutdruck).

Leberfunktion

Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei mit Fingolimod behandelten erwachsenen und pädiatrischen Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose kam es bei den

mit Fingolimod 0,5 mg behandelten erwachsenen Patienten bei 8,0% zu einem asymptomatischen Anstieg der Serumspiegel von ALT auf ≥3x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei 1,8% auf ≥5x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine Erhöhung der

Lebertransaminasen-Spiegel beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit dem Arzneimittel schließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung

zu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Etwa 2 Monate nach Absetzen der Behandlung normalisierten sich die ALT-Spiegel wieder. Bei einer

kleinen Anzahl von Patienten (N=10 unter 1,25 mg, N=2 unter 0,5 mg), die einen Anstieg der ALT auf ≥5x ULN aufwiesen und bei welchen die Fingolimod-Therapie fortgesetzt wurde, normalisierten sich

die ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.4, Leberfunktion).

Erkrankungen des Nervensystems

In klinischen Studien traten bei einer Fingolimod-Behandlung mit höheren Dosen (1,25 oder 5,0 mg) seltene Ereignisse von Erkrankungen des Nervensystems auf, die ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle und atypische neurologische Erkrankungen, wie Ereignisse ähnlich einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.

Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, wurden bei der Anwendung von Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fingolimod (1,25 mg) behandelt wurden, traten seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf.

Respiratorisches System

Unter Fingolimod wurde eine geringfügige, dosisabhängige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet, die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozentsatz des Sollwertes für FEV1) 2,7% unter Fingolimod 0,5 mg und 1,2% unter Placebo; dieser Unterschied war nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht mehr vorhanden. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3% unter Fingolimod 0,5 mg und 2,7% unter Placebo (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf die Atemwege).

Lymphome

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lymphomen verschiedener Typen, einschließlich eines tödlichen Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B- Zell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Non-Hodgkin-Lymphomen (B-Zellen und T-Zellen) war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden auch einige Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) nach Markteinführung berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4, Maligne Erkrankungen).

Hämophagozytisches Syndrom

Sehr selten wurden Fälle eines Hämophagozytischen Syndroms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, im Kontext einer Infektion berichtet. HPS ist eine seltene Erkrankung, die im Zusammenhang mit Infektionen, Immunsuppression und einer Reihe von Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

Kinder und Jugendliche

In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 (siehe Abschnitt 5.1) war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten (10 bis unter 18 Jahre alt), die einmal täglich Fingolimod 0,25 mg oder 0,5 mg erhielten, insgesamt vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten. In der Studie wurden jedoch mehr neurologische und psychiatrische Erkrankungen beobachtet. Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten.

In der pädiatrischen Studie wurden Krampfanfälle bei 5,6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und 0,9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.

Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.

Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in nationale Meldesystem anzuzeigen.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Husten mit Schleimauswurf, Beschwerden in der Brust, Fieber (Anzeichen einer Lungenerkrankung)
• Herpesvirus-Infektion (Herpes simplex oder Herpes zoster) mit Symptomen wie Bläschenbildung, Brennen, Juckreiz oder Schmerzen der Haut, typischerweise am Oberkörper oder im Gesicht. Andere Symptome können Fieber und Schwächegefühl in den frühen Stadien der Infektion sein, gefolgt von Taubheitsgefühl, Juckreiz oder roten Flecken mit starken Schmerzen
• Verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), unregelmäßiger Herzrhythmus
• Ein bestimmter Hautkrebs-Typ, Basalzellkarzinom (BCC) genannt, der oft in Form von glänzenden Knötchen in Erscheinung tritt, aber auch andere Formen annehmen kann.
• Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen, die fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• Gewichtsverlust

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Lungenentzündung mit Symptomen wie Fieber, Husten, Schwierigkeiten beim Atmen
• Makulaödem (Schwellung im zentralen Sehbereich der Netzhaut am Augenhintergrund) mit Symptomen wie Schattenbildung oder einem „blinden Fleck“ im zentralen Sehbereich, verschwommenem Sehen, Problemen bei der Erkennung von Farben oder Details
• Abnahme der Blutplättchen, welche das Risiko von Blutungen oder blauen Flecken erhöht
• Malignes Melanom (eine Art von Hautkrebs, der sich gewöhnlich aus einem ungewöhnlichen Leberfleck entwickelt). Mögliche Anzeichen von Melanomen sind Leberflecken, deren Größe, Form, Erhebung oder Farbe sich über die Zeit ändern oder neue Leberflecken. Die Leberflecken können jucken, bluten oder ulzerieren.
• Krampfanfälle (bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen).

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

• Das sogenannte posteriore reversible enzephalopathische Syndrom (PRES). Symptome können plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Anfälle und/oder Sehstörungen umfassen.
• Lymphom (ein Krebs-Typ, der das Lymphsystem betrifft).
• Plattenepithelkarzinom: eine Art von Hautkrebs, die als festes rotes Knötchen, Wunde mit Kruste oder neue Wunde auf einer bestehenden Narbe auftreten kann.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

• Auffälligkeiten im Elektrokardiogramm (T-Wellen-Inversion).
• Tumor im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem humanen Herpes-Virus 8 (Kaposi-Sarkom).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Allergische Reaktionen, einschließlich Symptome von Hautausschlag oder Nesselsucht, Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Gesichts, deren Auftreten am Tag des Behandlungsbeginns mit Fingolimod Medochemie am wahrscheinlichsten sind.
• Anzeichen einer Lebererkrankung (einschließlich Leberversagen), wie Gelbfärbung Ihrer Haut oder des Weiß Ihrer Augen (Gelbsucht), Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten Magenbereich (Bauch), dunkler Urin (braun gefärbt), sich weniger hungrig fühlen als gewöhnlich, Müdigkeit und abnorme Leberfunktionstests. In sehr wenigen Fällen kann ein Leberversagen zu einer Lebertransplantation führen.
• Risiko einer seltenen Infektion des Gehirns, die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) genannt wird. Die Symptome einer PML können einem MS-Schub ähnlich sein. Es können auch Symptome auftreten, die Sie selbst nicht bewusst wahrnehmen, wie Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens, Gedächtnislücken, Schwierigkeiten bei der Sprache und Kommunikation, die Ihr Arzt weiter untersuchen muss, um die PML auszuschließen. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie sobald wie möglich mit Ihrem Arzt sprechen, wenn Sie vermuten, dass sich Ihre MS verschlechtert hat, oder Sie oder Ihnen nahe stehenden Personen irgendwelche neuen oder ungewöhnlichen Symptome bemerken.
• Entzündliche Erkrankung nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod Medochemie (bekannt als immunrekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom oder IRIS).
• Kryptokokkeninfektionen (eine bestimmte Pilzinfektion), einschließlich Kryptokokkenmeningitis mit Symptomen wie Kopfschmerzen, die mit einem steifen Nacken, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit einhergehen.
• Merkelzellkarzinom (eine Art von Hautkrebs). Mögliche Anzeichen eines Merkelzellkarzinoms sind fleischfarbene oder bläulich-rote, schmerzlose Knötchen, oft im Gesicht, auf dem Kopf oder Hals. Ein Merkelzellkarzinom kann auch als festes schmerzloses Knötchen oder Wucherung auftreten. Langzeit-Exposition gegenüber der Sonne und ein schwaches Immunsystem können das Risiko der Entwicklung eines Merkelzellkarzinom beeinflussen.
• Nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod Medochemie können die MS-Symptome zurückkehren und sie können schlimmer werden, als sie vor oder während der Behandlung waren.
• Autoimmune Form der Anämie (verminderte Menge an roten Blutkörperchen), bei der rote Blutkörperchen zerstört werden (autoimmunhämolytische Anämie).

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Influenzavirus-Infektionen mit Symptomen wie Müdigkeit, Schüttelfrost, Halsentzündung, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Fieber
• Gefühl von Druck oder Schmerzen in Wangen oder der Stirn (Sinusitis)
• Kopfschmerzen
• Durchfall
• Rückenschmerzen
• Bluttests zeigen erhöhte Leberenzymwerte
• Husten

Häufig (kann bis 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Ringelflechte, eine Pilzinfektion der Haut (Tinea versicolor)
• Schwindelanfälle
• Starke Kopfschmerzen, oftmals mit Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit (Migräne)
• Niedrige Werte der weißen Blutkörperchen (Lymphozyten, Leukozyten)
• Schwächegefühl
• Juckender, roter, brennender Hautausschlag (Ekzem)
• Juckreiz
• Erhöhung bestimmter Blutfette (Triglyzeride)
• Haarausfall
• Atemnot
• Depressionen
• Verschwommenes Sehen (siehe auch Absatz zum Makulaödem unter „Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden“)

• Hypertonie (Fingolimod Medochemie kann einen leichten Blutdruckanstieg verursachen)
• Muskelschmerzen
• Gelenkschmerzen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Niedrige Werte bestimmter weißer Blutkörperchen (Neutrophile)
• Depressive Stimmung
• Übelkeit

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Krebserkrankung des lymphatischen Systems (Lymphome)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Periphere Schwellungen

Wenn eines dieser Symptome Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über ufgeführte nationale Meldesystem. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Wie ist Fingolimod Medochemie aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Jede 0,5 mg Hartkapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

2205902.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25/06/2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22/05/2025

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Fingolimod Medochemie enthält

• Der Wirkstoff ist: Fingolimod
• Die sonstigen Bestandteile sind: Kapselinhalt: Stärke, vorgelatiniert (Mais), Natriumlaurilsulfat; Kapselhülle: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Titandioxid (E171), Gelatine; Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Konzentrierte Ammoniak-Lösung, Eisen(II,III)-oxid (E172), Kaliumhydroxid.

Wie Fingolimod Medochemie aussieht und Inhalt der Packung

Gelatinekapseln von ca. 14 mm schwarz bedruckt, mit „TV 7820“ auf der gelben Kapselkappe und „TV 7820“ auf dem weißen undurchsichtigen Kapselkörper.

OPA/Al/PVC//Al-Blister und OPA/Al/PVC//Papier/PET/Al-Blister

Packungsgrößen: 7, 10, 28, 30 und 98 Hartkapseln in Blistern oder 7 x 1, 10x1, 28x1, 30x1 und 98x1 Hartkapseln in perforierten Einheitsdosisblasen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos street,

3011 Limassol Zypern

Hersteller

Balkanpharma-Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Actavis Ltd.

BLB015-016, Bulebel Industrial Estate

ZTN3000 Zejtun

Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des EWR unter folgenden Namen zugelassen:

Deutschland	Fingolimod Medochemie 0.5mg Hartkapseln
Bulgarien	Fingolimod Medochemie 0.5mg твърди капсули
Tschechische	Fingolimod Medochemie
Republik
Griechenland	Fingolimod Medochemie 0.5mg σκληρά καψάκια
Portugal	Fingolimod Medochemie 0.5mg cápsulas
Spanien	Fingolimod Medochemie 0.5mg cápsulas duras

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2025