Leuprorelin

Leuprorelin, ook bekend als leuprolide, is een synthetisch derivaat van het hormoon GnRH (gonadotropine-releasing hormoon) dat wordt gebruikt voor de behandeling van prostaatkanker, borstkanker, endometriose, baarmoederfibromen, pubertas praecox en als onderdeel van transgenderhormoontherapie. Het wordt toegediend via een injectie in een spier of onder de huid.

Leuprorelin werd voor het eerst goedgekeurd als dagelijkse onderhuidse injectie in 1985 onder de merknaam Lupron™ door Abbvie Endocrine Inc. Inmiddels zijn intramusculaire en subcutane varianten met een vertraagde werkingsduur ontwikkeld, die slechts 2 keer per jaar hoeven te worden toegediend. Leuproreline blijft het middel bij uitstek voor alle aandoeningen waarvoor het is goedgekeurd.

Farmacodynamica

Gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) is een natuurlijk voorkomende decapeptide die de zogenaamde hypothalamus-hypofyse-gonadus-as (HPG) moduleert. GnRH bindt zich aan overeenkomstige receptoren in de voorste hypofyse in de hersenen, die op hun beurt luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) vrijgeven; deze beïnvloeden op hun beurt de downstreamsynthese en afgifte van de geslachtshormonen testosteron, dihydrotestosteron, estron en oestradiol.

Ondanks de verscheidenheid aan aandoeningen die voor behandeling met leuprolide in aanmerking komen, is het onderliggende werkingsmechanisme in alle gevallen hetzelfde. Als GnRHR-agonist bindt leuproreline zich aan de GnRH-receptor en stimuleert het aanvankelijk de afgifte van LH en FSH. Deze initiële stijging van de hormoonspiegel is verantwoordelijk voor sommige van de negatieve bijwerkingen van de behandeling. Na 2-4 weken behandeling leidt de voortdurende stimulatie van GnRH-receptoren tot een zogenaamde negatieve feedback. In dit proces wordt door de permanent verhoogde hormoonspiegel de afgifte van hormonen gesmoord, wat uiteindelijk leidt tot een lage hormoonspiegel en het therapeutisch effect. Deze effecten zijn omkeerbaar wanneer de behandeling wordt gestaakt.

Farmacokinetiek

Leuprolide wordt gewoonlijk toegediend als een langwerkende formulering met één dosis, waarbij gebruik wordt gemaakt van microsferen of biologisch afbreekbare vaste depots. Ongeacht de exacte formulering en de sterkte van de initiële dosis wordt de Cmax gewoonlijk 4-5 uur na de injectie bereikt. Leuproreline heeft een schijnbaar verdelingsvolume van 27 L na intraveneuze bolustoediening. De plasma-eiwitbinding bedraagt 43 % en 49 %. Leuprolide heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer drie uur.

Bijwerkingen

Leuprorelin wordt als uiterst veilig beschouwd, met een lage dosisgerelateerde toxiciteit en relatief weinig bijwerkingen.

Contra-indicaties

Vrouwen die worden behandeld voor endometriose of uterus leiomyoma moeten vóór gebruik op zwangerschap worden onderzocht.

Toxicologische gegevens

LD50, muis, i.v.: 137 mg/kg