Simvastatin dura 10 mg Filmtabletten

Gegenanzeigen

-	Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1
	genannten sonstigen Bestandteile.

• Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhö hung der Serum- Transaminasen.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
• Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin dura in Dosen von mehr als 40 mg bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine ein e Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Simvast atin dura sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert.

Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d. h. erhöhte Simvastatin- und Simva statinsäure-Plasmaspiegel), die zum Teil auf mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimi tteln zurückzuführen ist, die den Metabolismus von Simvastatin und/oder Stoffwechselwege über Transporterproteine beeinträchtigen (siehe Abschnit t 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Dat enbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % un ter 20 mg, bei 0,08 % unter

40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagie rende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter

20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefäll e ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgende n Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg S imvastatin Tagesdosierung im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-Cholesterin-

senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte die 80-mg-Simvastatin- Tagesdosierung nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben w erden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein anderes, damit wechsel wirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Sim vastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-c hinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl

im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich c hinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte Simvastatin generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Reduzierte Funktion von Transporterproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure sowie d as Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kan n als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1-c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, haben eine erhöhte systemi sche Exposition von Simvastatinsäure sowie ein erhöhtes Myopathierisiko . Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (a uch F genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, w ährend das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3 % (sieh e Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliege ns des C-Allels als Teil der Nutzen- Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlich er Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung ge messen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollt e die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathi e aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyo lyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten ( ≥ 65 Jahre alt) Weibliche Patienten Nierenfunktionsstörung unbehandelte Hypothyreose

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder i n der Familienanamnese muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risi ko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normw ertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskel schmerzen, -schwäche

oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte besti mmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sin d (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursach en, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn di e CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Be i Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathi e (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beob achtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myop athien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos auf grund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten), sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Absc hnitt 4.5). Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) kann dieses Risiko durch die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit Lomitapid erhöht sein.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease- Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4- Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten

anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermi eden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund eines erhöhten Risikos ein er Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen der Fusidinsäure oder innerhalb von 7 Tagen nach Beendi gung einer Fusidinsäure- Behandlung gegeben werden. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Es wu rde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolg e) bei Patienten berichtet, welche Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten ( siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, si ch umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -sch merzen oder –empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische G abe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen al s 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden. Bei Patienten mit HoFH ist die gemeinsame Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg mit Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4- Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathieris iko haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4- Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastat in nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“)-Efflux-Transporters. Die gemein same Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvasta tin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhäng igkeit der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch sollte eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin bei Patiente n, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslös en.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestel lten LDL-Cholesterinspiegeln, die

Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen ( ≥ 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten demzufolge ei ne sorgfältige Nutzen- Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfä ltig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäc he der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myo pathien bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mi t Nicotinsäure/Laropiprant

2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chin esische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von Simvastatin mit lipidsenkenden Dosen

(≥ 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei as iatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxisc he Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von Simvastat in bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Konsultie ren Sie die Fachinformation von Daptomycin, um weitere Informationen bezüglich dies er potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin) und weitere Handlungsempfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte gewöhnlich wieder lan gsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserh öhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B . halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei d iesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden.

Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreit en, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Stati ne einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödl ichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Simvastatin schwerwiegen de Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nic ht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorr ufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sol lte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, w urden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit bericht et (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unpr oduktiver Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewic htsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenerkrankung entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Ja hren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht unters ucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Au swirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei he ranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der D auer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 u nd 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Be handlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädche n vor der Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Pat ienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette , d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin dura ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s iehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über konge nitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale

Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fal lzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fach e oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit aus schließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzi denz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin dura oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vor stufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt.

Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangersch aft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholeste rinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin dura darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin dura muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwüns chte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin dura von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte in Studien keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigu ng und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg - 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens

4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis w ird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardi ovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diä t einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin dura fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträg t

10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal täglich als Einz eldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Simvastatin dura 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Simvastatin dura sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apheres e), oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, angewendet we rden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Lomitapid und Simvastatin dura einnehmen, darf eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschri tten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin dura für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Trainin g begonnen werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin dura ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin dura sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin dura gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werde n. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten gleichzeitig mit Simvastatin dura einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (sie he Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenf unktion ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren funktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag s orgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erfor derlich.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugend lichen (Jungen: Tanner- Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende

Diät einhalten, die auch während der Therapie mit S imvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die j eweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern d em jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindesten s 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Art der Anwendung

Zur oralen Einnahme. Simvastatin kann als Einzeldosis am Abend eingenommen werden.

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berich tet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit

Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselw irkungen mit HMG-Co-A Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transporterproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvas tatinsäure erhöhen und dadurch zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko fü hren.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder mögliche Auswirkungen auf Enzyme oder Tran sporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen von allen gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rha bdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibroz il besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Pla smakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko übe r die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/ Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzenimitteln sind in der u.a. Tabelle zusammengefasst (weitere Informationen sind im Text enthalten; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdo myolyse assoziierte

Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe	Verordnungsempfehlungen
Potente CYP3A4-Inhibitoren:
Itraconazol	Gleichzeitige Anwendung mit
Ketoconazol	Simvastatin ist kontraindiziert.
Posaconazol
Voriconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-Protease-Inhibitoren
(z. B. Nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol

Gemfibrozil
Andere Fibrate (außer Fenofibrat)	Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro
	Tag darf nicht überschritten werden
Fusidinsäure	Mit Simvastatin nicht empfohlen.
Palbociclib	Gleichzeitige Anwendung wird nicht
	empfohlen
Ribociclib	Gleichzeitige Anwendung sollte
	vermieden werden
Niacin (Nicotinsäure) ( ≥ 1 g/Tag)	Anwendung mit Simvastatin bei
	asiatischen Patienten nicht empfohlen
Amiodaron	Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro
Amlodipin	Tag darf nicht überschritten werden
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Lomitapid	Bei Patienten mit homozygoter
	familiarer Hypercholesterinamie
	(HoFH) eine Dosis von 40 mg
	Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Daptomycin	Es sollte in Erwägung gezogen
	werden, die Einnahme von
	Simvastatin bei Patienten, welche
	Daptomycin erhalten, vorübergehend
	auszusetzen, es sei denn der Nutzen
	der gleichzeitigen Gabe überwiegt das
	Risiko (siehe Abschnitt 4.4)
Ticagrelor	Dosen von mehr als 40 mg
	Simvastatin pro Tag werden nicht
	empfohlen
Grapefruitsaft	Während der Behandlung mit
	Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom F 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myop athie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitori schen Aktivität der HMG-CoA- Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvas tatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voric onazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu e iner mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Be tahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung de r Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin,Nefazodon und Arzneimittel, die Cobicistat enthalten, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4- Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unvermeidbarr ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird du rch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. D aher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wur de gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. D ie Vergrößerung der AUC

der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf e ine Hemmung von CYP3A4 und/oder von OATP1B1 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist dur ch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit Simvastatin erhöht. Daher ist die g leichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyo lyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erh öht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist d erzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlic h einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen.

Sofern die systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4 .4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

• Verapamil
  Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhö ht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleich zeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Expositio n mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
• Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe A bschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Sim vastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dos is von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

• Amlodipin
  Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Sim vastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetisc hen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6-Fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht übersch reiten.
• Lomitapid
  Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann dur ch die gemeinsame Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) unter Lomitapid eine Dosis von 40 mg Simvastatin nicht überschritten werden.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4- Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathieris iko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Inhibitoren des OATP1B1-Transporterproteins

Simvastatinsäure ist ein Substrat für das OATP1B1-T ransporterprotein. Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1- Transporterproteins sind, kann zu erhöhten Plasmasp iegeln von Simvastatinsäure führen, und damit zu einer Erhöhung des Myopathieri sikos (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Graz oprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Glecaprevir/Pibrentasvir

Glecaprevir/Pibrentasvir sind potente Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und MDR1 und schwache Inhibitoren von BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Simvastatinsäure mit den genannten Virostatika führt zur erhöhten Plasmakonzentration vom Statin, welches wiederum das Risiko von dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen wie Myopathie erhöht.

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure al s Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von S imvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C max der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Ticagrelor

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin erhöhte die C max von Simvastatin um 81 % und die AUC um 56 % sowie die Cmax der Simvastatinsäure um 64 % und die AUC um 52 % mit einigen einzelnen Erhö hungen um das 2- bis 3-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen über 40 mg pro Tag kann unerwünschte Reaktionen von Simvastatin he rvorrufen und sollte gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ticagrelor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin Dosen über 40 mg wird nicht empfohlen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom F 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatin säure. Der Genuss von 240 ml

Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefr uitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wu rde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung b etroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Daptomycin

Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC ) für Simvastatinsäure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cy tochrom F 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über

F 3A4 metabolisierter Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wur de, führte Simvastatin

20 mg-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärk ung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Proban den von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränder ungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie si e für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind.

Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvas tatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit be i Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerw ünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in großangelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in di esen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spont anberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden un ter “selten” eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n=10.269) oder Plazebo (n=10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über di e mittlere Studiendauer von

5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs.

Plazebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf meh r als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tes ts) betrug 0,21 % (n=21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n=9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), häufig ( ≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt w erden)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Schlaflosigkeit

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

Nicht bekannt: Myasthenia gravis

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung

Nicht bekannt: Okuläre Myasthenie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Nicht bekannt: interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: Lichenoide Arzneimittelexantheme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolys e mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin

pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Sehr selten: Muskelriss

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)**

• In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine autoimmunvermittelte nekrotisier ende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika

einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum- Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen. Muskelbiopsien zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündungen. Eine Besserung zeigt sich unter Anwen dung von Immunsuppressiva (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrü se:

Sehr selten: Gynäkomastie

Nicht bekannt: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensiti vitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Der matomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, γ-GT) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der C K-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wur den im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin dura berichtet .

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang m it der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträc htigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verw irrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume
• Gedächtnisverlust
• Störung der Sexualfunktion
• Diabetes Mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendl ichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Me narche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercho lesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Sim vastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Üb erwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Ges undheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Simvastatin dura 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg des Wirkstoffes Sim vastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 28,8 mg Lactose-Monohydra t.

Simvastatin dura 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg des Wirkstoffes Sim vastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 57,7 mg Lactose-Monohydra t.

Simvastatin dura 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg des Wirkstoffes Sim vastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 115,4 mg Lactose-Monohydr at.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUN G DER ZULASSUNGEN

13.04.2004 / 22.10.2007

10. STAND DER INFORMATION

März 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig