MIBG (I131) Diagnostic DRN 5309

Ermittlung der Speicherfähigkeit von katecholaminstoffwechselaktiven Tumoren zur Berechnung der zur Therapie mit Iobenguan (131I) erforderlichen Aktivität. Die Speicherfähigkeit und damit die Sensitivität der diagnostischen Darstellung sowie die Wirksamkeit der therapeutischen Dosen ist für die folgenden Tumorarten unterschiedlich. So werden Phäochromozytome und Neuroblastome bei 90 %, Karzinoide bei 70 % und medulläre Schilddrüsenkarzinome nur bei 35 % der Patienten dargestellt.

Gegenanzeigen
Absolute Gegenanzeigen
Schwangerschaft und Stillzeit
Zur Embryotoxizität von Iobenguan liegen keine Erkenntnisse vor.
Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muß von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Feten. Die Verabreichung von 40 MBq ergibt eine im Uterus absorbierte Dosis von 4,8 mGy. Strahlendosen über 0,5 mGy werden für den Fetus als potentielles Risiko betrachtet. Eine Diagnostik mit Iobenguan (131I) darf deshalb während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden.
Nach Verabreichung von Iobenguan (131I) an eine Stillende waren 0,03% der injizierten Aktivität in der Muttermilch nachweisbar. Bevor das Arzneimittel an eine Stillende verabreicht wird, ist deshalb zu prüfen, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode klinisch zu verantworten ist. Falls eine Untersuchung mit Iobenguan (131I) erforderlich ist, muß das Stillen abgebrochen und die Muttermilch verworfen werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung undWarnhinweise
Verschiedene Arzneimittel, die zur Behandlung des Bluthochdrucks oder psychischer Erkrankungen angewendet werden, treten mit Iobenquan (131I) in Wechselwirkung (siehe dort).
Eine gleichzeitig durchgeführte Therapie mit diesen Substanzen kann deshalb die Anreicherung von Iobenguan (131I) und somit die Strahlendosen im gesunden Gewebe und in den Tumoren beeinflussen. Nicht kompatible Arzneimittel sollten vor der Anwendung (im allgemeinen vier biologische Halbwertszeiten), mindestens jedoch 2 Wochen vor der Anwendung des Iobenguan (131I) abgesetzt werden. Insbesondere ist bei der Planung einer diagnostischen Anwendung von Iobenguan (131I) bei Phäochromozytom-patienten auf die mögliche Beeinflussung der Anreicherung des Iobenguan (131I) auf die Inkompatibilität mit bestimmten Antihypertensiva zu achten. Falls erforderlich, können diese durch Propanolol ersetzt werden.
Bei Patienten, deren Szintigramm eine diffuse Anreicherung von Iobenguan (131I) zeigt, kann nach Verabreichung einer therapeutischen Iobenguan (131I) Dosis eine Knochenmarks-depression auftreten.
Die Schilddrüse muß 1 Tag vor der Anwendung einer diagnostischen Dosis Iobenguan (131I) bis 5 Tage danach ausreichend blockiert werden (z. B. 400 mg Kaliumperchlorat täglich).
Zum Zeitpunkt der Anwendung von Iobenguan (131I) muß der Patient ausreichend hydratisiert sein. Ein gestörter Wasser- und Elektrolythaushalt muß spätestens 24 Stunden vor der Therapie ausgeglichen werden. Anschließend muß darauf ge- achtet werden, daß der Patient ausreichend trinkt und häufig die Blase entleert. Eine Kontamination durch die vom Patien- ten ausgeschiedene Radioaktivität muß vermieden werden.
Da eine Freisetzung von Katecholaminen aus den chromaf- finen Granula durch Iobenguan nicht ausgeschlossen werden kann und damit als Folge unerwünschte adrenerge Wirkungen auftreten können, wie z. B. in seltenen Fällen eine hyperten- sive Krise, muß die Injektion langsam und mit besonderer Vorsicht erfolgen. Bei einigen Patienten kann die Über- wachung von EKG und Blutdruck erforderlich sein.
Wegen der möglichen Gewebsschädigung ist bei Injektion des Arzneimittels sorgfältig darauf zu achten, daß kein radioaktives Material aus dem Gefäß austritt und in das umgebende Gewebe gelangt.
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur durch qualifizierte Personen, die im Besitz einer staatlichen Genehmigung für die Verwendung und den Umgang mit Radionukliden sind, angewendet werden. Dieses radioaktive Arzneimittel darf nur durch berechtigte
Personen in speziell dafür bestimmter klinischer Umgebung in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Die Inempfangnahme, Lagerung und Anwendung sowie der Transport und die Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen und/oder den entsprechenden Genehmigungen der zuständigen örtlichen Behörden.
Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen in Übereinstimmung mit den Erfordernissen der "Guten Pharmazeutischen Herstellungspraxis" zu treffen. Die Verabreichung von radioaktiven Arzneimitteln ist ein Risikofaktor für Dritte aufgrund der äußeren Strahlenbelastung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Dosieringsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Für den Erwachsenen beträgt die empfohlene Aktivität 20-40 MBq. Eine spezielle Dosierung für ältere Patienten ist nicht erforderlich.
Für Kinder wird eine auf das Körpergewicht bezogene Aktivitätsbemessung nach folgender Formel empfohlen:
Aktivität-Kind [MBq] = Aktivität-Erwachsener [MBq] x Körpergewicht Kind[kg]
70
Alternativ dazu kann entsprechend der Empfehlung der "Pediatric Task Group der European Association of Nuclear Medicine" die erforderliche Kinderdosierung nach folgender Tabelle ermittelt werden:

Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (z. B aufgrund einer vorangegangenen Behandlung mit Zytostatika) ist unter Umständen eine Aktivitätsanpassung erforderlich.
Art und Dauer der Anwendung
MIBG (I131) Diagnostic DRN 5309 wird einmalig intravenös injiziert. Um unerwünschte adrenerge Wirkungen zu vermeiden, muß die Injektion langsam über einen Zeitraum von 1-3 Minuten erfolgen.
Auswertung
Die Szintigraphie wird im allgemeinen 24 Stunden, 48 Stunden und bei unklaren Befunden 72 Stunden nach Injektion des MIBG (I131) Diagnostic DRN 5309 frontal und dorsal duchgeführt.
Überdosierung und andere Anwendungsfehler
Überdosierungseffekte sind vor allem auf die Freisetzung von Adrenalin durch Iobenguan zurückzuführen. Dieser Effekt ist nur von kurzer Dauer und erfordert Maßnahmen zur Blutdrucksenkung wie die Injektion eines schnellwirkenden adrenergen Blockers (z. B. Phentolamin) gefolgt von einem -Blocker (z.B. Propanolol).
Da Iobenguan (131I) überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, kann bei Überdosierung der Radioaktivität die Strahlenexposition durch den Harnfluß fördernde Maßnahmen (forcierte Diurese) und häufige Blasenentleerung reduziert werden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Nifedipin (ein Kalzium-Kanal-Blocker) kann die Verweildauer von Iobenguan (131I) in den adrenergen Speichervesikeln verlängern.
Bei therapeutischer Anwendung der folgenden Substanzen wurde eine verminderte Aufnahme des Iobenquan (131I) in Tumoren der Neuralleiste beobachtet:

• Antihypertonika wie Reserpin, Labetalol, Kalzium-Kanal-Blocker (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil),
• Sympathikomimetika (z. B. auch in Nasentropfen enthalten) wie Phenylephrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin,
• trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin und Derivate, Imipramin und Derivate, Doxepin, Amoxapin, Loxapin,
• Phenothiazine
• Kokain.

Nicht erwiesen, jedoch zu erwarten ist auch eine verminderte Anreicherung von Iobenguan (131I) bei der Therapie mit

• Antihypertensiva, die postganglionäre sympathische Neurone blockieren (z. B. Betanidin, Debrisoquin, Bretylium und Guanethidin),
• Antidepressiva wie Maprotilin und Trazalon.

Diese Substanzen sollten rechtzeitig vor Anwendung des Iobenguan (131I) abgesetzt werden (normalerweise vier biologische Halbwertszeiten, jedoch mindestens zwei Wochen vor Anwendung), um zu vermeiden, daß die szintigraphische Darstellung verfälscht wird.
Wichtigste Inkompatibilitäten
MIBG (I131) Diagnostic DRN 5309 ist inkompatibel mit Natriumchlorid. In vitro kann Radioiod durch das Chlorid freigesetzt werden. Eine eventuelle Verdünnung der Injektionslösung/Infusionslösung sollte daher vorzugsweise mit Glukoselösung oder Wasser für Injektionszwecke erfolgen. Mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten außer den oben genannten darf MIBG (I131) Diagnostic DRN 5309 nicht gemischt oder zusammen verabreicht werden.
Nebenwirkungen
In seltenen Fällen können Hitzegefühl, Anstieg der Herzfrequenz, pektanginöse Beschwerden, vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und Abdominalschmerz während oder unmittelbar nach der Injektion auftreten.
Sie klingen im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit (weniger als 1 Stunde) wieder ab. Bei schneller Injektion treten diese Nebenwirkungen erfahrungsgemäß häufiger auf.
In Einzelfällen kann es auch zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Metallgeschmack, Hautrötungen, Urtikaria, Übelkeit, Luftnot, Fieber und Schüttelfrost bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen darf keine weitere Zufuhr des Arzneimittels erfolgen. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, ist sicherzustellen, daß Geräte und Medikamente zur Notfallbehandlung verfügbar sind.
In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung nichtsteroidaler Antiphlogistika (zu dieser Gruppe gehört auch die im Präparat MIBG (1131) Diagnostic DRN 5309 enthaltene Gentisinsäure) eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung von MIBG (1131) Diagnostic DRN 5309 Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, sollte daher unverzüglich der Arzt zu Rate gezogen werden. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.
Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden diagnostischen oder therapeutischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlendosis so gering wie möglich zu halten, darf die zu verabreichende Aktivität nicht höher bemessen werden als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist.
Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen erzeugen. Nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand sind diese Effekte mit geringer Häufigkeit zu erwarten, da die meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen Strahlendosen verbunden sind. Bei den meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen beträgt die effektive Dosis weniger als 20 mSv. Höhere Strahlendosen können unter bestimmten klinischen Voraussetzungen gerechtfertigt sein. Der Patient soll aufgefordert werden, dem Arzt jede Nebenwirkung mitzuteilen.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfallzeitpunktes nicht mehr angewendet werden. Der Kalibrierungszeitpunkt und der Verfallzeitpunkt (4 Tage nach Kalibrierungsdatum) sind auf dem Etikett der Abschirmung (versiegelter Behälter) angegeben und erscheinen ebenfalls auf den jeweiligen Versandunterlagen.
Haltbarkeit nach Anbruch: 8 Stunden
Die gebrauchsfertige Lösung enthält kein Konservierungsmittel.
Lager und Aufbewahrungshinweise
Das Fläschchen ist bei 2-8 °C zu lagern. Besondere Lagerungsbedingungen sind außer einer geeigneten Abschirmung der emittierten Strahlung nicht erforderlich. Die nationalen Bestimmungen für die Lagerung radioaktiven Materials sind einzuhalten.
Nicht verwendetes MIBG (1131) Diagnostic DRN 5309 kann man im gesicherten Bereich stehen lassen, bis die Aktivität so weit abgesunken ist, daß das Präparat nach den gesetzlichen Bestimmungen nicht mehr als radioaktiv gilt und als nicht radioaktiver Abfall behandelt werden kann. Die "Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin" ist auch bei der Entsorgung zu beachten.
Stand der Information
August 2002
Zusätz1iche Information für Fachkreise
Apothekenpflichtig
Vertriebsweg nach

• 47 Abs. 1 AMG

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik
Pharmakologische Eigenschaften
Iobenguan ist ein Analogon des Neurotransmitters Noradrenalin mit einer Guanidin-Seitenkette. Durch diese besitzt das Arzneimittel gleichzeitig Ähnlichkeit mit dem Ganglienblocker Guanethidin. Wie Noradrenalin wird Iobenguan vor allem in den chromaffinen Granula postganglionärer Neurone des sympathischen Nervensystems und im Nebennierenmark aufgenommen und gespeichert.
Die Aufnahme von Iobenguan über die Zellmembran sowohl von normalen wie auch transformierten Zellen adrenerger Gewebe erfolgt bei niedrigen Konzentrationen, überwiegend mittels eines aktiven Prozesses. Dies ist
der Fall bei der diagnostischen Anwendung des Iobenguan. So wurde im Tierversuch gezeigt und in der klinischen Anwendung bestätigt, daß typische Blockierer des Katecholamin-Aufnahmemechanismus, wie z.B. trizyklische Antidepressiva und Reserpin, die Anreicherung des Iobenguan im Nebennierenmark beträchtlich reduzieren. Bei hohen Plasmakonzentrationen gelangt Iobenguan zusätzlich durch passive Diffusion in die Zellen. Dieser Mechanismus kann nicht gesättigt werden und ist einer Hemmung weniger zugänglich. Intrazelluläres Iobenguan wird zumindest teilweise aktiv in die chromaffinen Granula der Zellen transportiert.
Bei verschiedenen Formen autonomer Denervierung (Horner-Syndrom), diabetisch autonomer Neuropathie (Shy-Drager-Syndrom) wird eine reduzierte Anreicherung in den betroffenen Organen beobachtet.
Im Gegensatz zu Noradrenalin haben ß-Blocker keinen Einfluß auf die Anreicherung des Iobenguan im Nebennierenmark und nur hohe Konzentrationen eines -Blockers konnten im Tierversuch eine deutliche Hemmung der Iobenguan-Anreicherung bewirken.
Toxikologische Eigenschaften
Eine Dosis von 20 mg/kg KG Iobenguan ist bei Hunden letal. Geringere Dosen (14 mg/kg KG) verursachen vorübergehende klinische Anzeichen toxischer Wirkungen. Mehrfachdosen von 2,5-10 mg/kg KG induzieren bei Hunden klinische Wirkungen wie erhöhten Blutdruck, Veränderungen der Herzfrequenz und Ausbreitung des Aktionspotentials. Alle Symptome waren jedoch vorübergehender Natur. Intravenöse Mehrfachdosen von 20-40 mg/kg KG induzieren bei Ratten Zeichen schwerwiegender klinischer Toxizität. Intravenöse Mehrfachdosen von 5-20 mg/kg KG induzieren klinische Wirkungen einschließlich schwerer Atemnot; als Langzeitwirkung ist jedoch nur eine geringe Erhöhung des Gewichts von Leber und Herz zu beobachten. Bei den verwendeten Testsystemen konnte keine mutagene Wirkung aufgezeigt werden.
Untersuchungen zur karzinogenen Wirkung von Iobenguan wurden nicht durchgeführt. Zur Reproduktionstoxizität von Iobenguan liegen keine Untersuchungen vor. Die therapeutische Breite von Iobenguan ist gering, deshalb sollten Patienten während und einige Stunden nach Gabe des Arzneimittels unter strenger Kontrolle stehen.
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Verabreichung wird Iobenguan vor allem zellgebunden (Erythrozyten, Thrombozyten) im Blut transportiert. In den ersten Minuten nach Injektion erfolgt eine rasche renale Filtration, die nach wenigen Minuten wieder abfällt. Leber und Herz zeigen in den ersten 5 Minuten eine schnelle Anreicherung, die bis zu etwa 30 Minuten konstant bleibt.
Ab etwa 4 Stunden nach Injektion zeigen sich die höchsten physiologischen Konzentrationen in der Leber(33 % der verabreichten Aktivität), im Myokard (0,8 %), in der Milz (0,6 %) und in den Speicheldrüsen (0,4 %). Ca 3 % der verabreichten Aktivität werden vorübergehend in den mittleren und basalen Lungenabschnitten angereichert. Die Anreicherung im Kolon variiert sehr stark.
Die Aufnahme von Iobenguan (131I) in Tumorgewebe ist unterschiedlich für die verschiedenen pathologischen Gewebe. Sie beträgt beim Phäochromozytom und Neuroblastom 90 %, beim Karzinoid 70 % und medullären Schilddrüsenkarzinom nur 35 %. Für die Anreicherung im Myokard konnte eine negative Korrelation zur Speicherung in katecholaminstoffwechselaktiven Tumoren und deren Metastasen festgestellt werden.
Die Halbwertszeiten in den verschiedenen Organen weisen sehr große interindividuelle Unterschiede auf. So wird Iobenguan (131I) aus dem Blut mit einer effektiven Halbwertszeit von 38 11 Stunden, aus der Leber mit einer Halbwertszeit von 50,6 17 Stunden und aus dem Gewebeuntergrund 55 23 Stunden eliminiert.
Die effektiven Halbwertszeiten für die Elimination aus Tumorgewebe betragen beim Phäochromozytom 13 Stunden, beim Karzinoid 91 Stunden und beim Neuroblastom 88 Stunden. Bei Kindern mit Neuroblastom wurden in der Leber Halbwertszeiten von 8-145 Stunden ermittelt.
Iobenguan wird größtenteils in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden, da die Guanidinseitenkette das Iobenguan vor enzymatischer Oxidation schützt. Nur nach hohen therapeutischen Dosen wurden bei einigen Phäochromozytompatienten Metabolite des Wirkstoffes im Urin nachgewiesen. In diesen Fällen wurden 2-5 % der eingesetzten Radioaktivität als freies Iodid wiedergefunden, ca. 2-10 % in Form der meta-Iodhippursäure (131I) und 2 % als 4-Hydroxy-3-Iodbenzylguanidin (131I).
Bei normaler Nierenfunktion werden innerhalb von 3 Stunden 11-26 % der injizierten Menge renal ausgeschieden. Nach 24 Stunden sind im Mittel 55 %, nach 4-6 Tagen etwa 70-90 % der verabreichten Menge renal ausgeschieden. 1-4 % der Gesamtaktivität werden mit den Faeces ausgeschieden. Spuren von Radioaktivität sind außerdem in Speichel, Schweiß und ausgeatmeter Luft nachgewiesen worden.
Strahlenexposition
Die in der Tabelle angegebenen Strahlenexpositionsdaten basieren auf den biokinetischen Daten der ICRP 53, unter Verwendung des Mirdose 3 Code und der Voraussetzung einer ausreichenden Schilddrüsenblockade:
Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)

Bei normalem pharmakokinetischem Verhalten beträgt nach Verabreichung der maximalen empfohlenen Aktivität von 40 Mbq die effektive Dosis für den Erwachsenen 7,6 mSv.
Bei den angegebenen Strahlenexpositionen ist zu beachten, daß die infolge der Grunderkrankung auftretenden Funktionsstörungen zu signifikant erhöhten Strahlendosen für spezifische Organe, die nicht Zielorgane der Therapie sind, führen können. Insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion können die Organdosen (insbesondere des Knochens, Knochenmarks und der Lunge) sowie die effektive Dosis beträchtlich ansteigen.

Zusammensetzung
1 ml Injektionslösung enthält zum
Kalibrierungszeitpunkt
Arzneilich wirksamer Bestandteil
Iobenguan (131I) 9,25 MBq
Physikalische Eigenschaften des Radionuklids Iod-131
Iod-131 wird im Kernreaktor durch die Bestrahlung von Tellur-130 mit Neutronen erzeugt. Das Nuklid kann auch durch Extraktion von Uran-235-Spaltprodukten gewonnen werden. Es zerfällt unter Emission von Gammaquanten u.a. mit Energien von. 0,365 MeV (81,7 %), 0,637 MeV (7,2 %) und 0,284 MeV (6,1 %) sowie Beta-Strahlung u.a. mit einer Maximalenergie von 0,606 MeV (89,4 %) zu stabilem Xenon-131. Die physikalische Halbwertszeit beträgt 8,02 Tage.
Sonstige Bestandteile
Iobenguanhemisulfat, Citronensäure-Monohydrat, wasserfreie Glucose (Ph.Eur.), Gentisinsäure, Kupfer(II)-sulfat-Pentahydrat, Natriumhydroxid, Zinn(II)-sulfat, Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Packungsgrößen
Injektionslösung.
Fläschchen mit 37 MBq in 4 ml oder 74 MBq in 8 ml Lösung.
Jedes Fläschchen ist durch einen Bleibehälter abgeschirmt und wird in einem versiegelten Zinnbehälter geliefert. Die Aktivität und das Volumen der Injektionslösung sind auf der Packung angegeben.
Nuklearmedizinisches Diagnostikum
Mallinckrodt Medical B.V.
Westerduinweg 3
1755 LE PETTEN, Niederlande
Hersteller
Mallinckrodt Medical B.V.
Westerduinweg 3
1755 LE PETTEN, Niederlande