Ketoconazole

O Ketoconazol é um agente antifúngico imidazol utilizado para prevenir e tratar uma série de infecções fúngicas. Caracteriza-se por um espectro de actividade particularmente amplo.

O Ketoconazol foi aprovado pela primeira vez pela US Food and Drug Administration (FDA) em 1981, numa forma de dosagem oral para uso sistémico. Nessa altura, foi considerada uma melhoria significativa em relação aos antifúngicos anteriores, devido ao seu amplo espectro e boa absorção. Devido aos frequentes efeitos secundários gastrointestinais e ao risco de hepatite dose-dependente, o ingrediente activo foi relativamente rapidamente substituído por substâncias do grupo dos triazóis, tais como fluconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol. O Ketoconazole continua a ser utilizado em formulações tópicas.

Farmacodinâmica e mecanismo de acção

O Ketoconazol, semelhante a outros antifúngicos azóicos, é um agente fungistático que provoca a paragem do crescimento nas células fúngicas, inibindo a síntese da parede celular, impedindo assim o crescimento e a propagação do fungo no corpo.

O Ketoconazol interage com a enzima 14-α-sterol demetilase, que é necessária para a conversão do lanosterol em ergosterol. Isto leva à inibição da síntese do ergosterol e ao aumento da permeabilidade celular do fungo devido à quantidade reduzida de ergosterol na membrana celular fúngica. Esta inibição metabólica leva também à acumulação de metabolitos tóxicos na célula. Isto inibe o crescimento do fungo e impede-o de se espalhar e multiplicar.

Farmacocinética

O Ketoconazol só pode ser absorvido a partir de um ambiente gástrico ácido. A valores de pH acima de 3, torna-se cada vez mais insolúvel na água e a absorção é assim grandemente reduzida. Com um valor de pH inferior a 3, a dissolução está completa após cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 76 %. O Ketoconazol está ligado à albumina plasmática por cerca de 84% e às células sanguíneas por mais 15%. O Ketoconazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6, sendo o CYP3A4 responsável pela maioria. Apenas 2-4 % da dose de cetoconazol é excretada inalterada na urina. Mais de 95 % é excretado através do metabolismo hepático.

Interacções medicamentosas

O Ketoconazol é um inibidor dos citocromos no fígado. Estes estão significativamente envolvidos no metabolismo de muitos medicamentos. Isto resulta num elevado risco de interacções com outros medicamentos. Este risco é particularmente elevado com medicamentos que são metabolizados pela enzima CYP3A4. A toma de antiácidos também pode reduzir grandemente a absorção de ketoconazol, de modo a que não seja eficaz.

No entanto, como a utilização do ketoconazol está agora largamente limitada às preparações tópicas, o risco global de efeitos secundários é muito baixo.

Efeitos secundários

• Náusea
• Diarreia
• dores de estômago
• inchaço do peito
• dor de cabeça
• Dizziness
• Níveis anormais de enzimas hepáticas

Contra-indicações e precauções

O Ketoconazol não deve ser utilizado se houver alergia à substância ou doença hepática grave.