Ranolazine

Ranolazine is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van pijn op de borst die verband houdt met het hart.

Gebruik en indicaties

Ranolazine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische angina pectoris. Het kan alleen of in combinatie met nitraten, bètablokkers, angiotensinereceptorblokkers, bloedplaatjesremmers, calciumkanaalblokkers, lipidenverlagers en ACE-remmers worden gebruikt. Het wordt echter meestal gebruikt als aanvullende behandeling wanneer de voorgaande therapie niet volstaat.

Ranolazine is ook off-label gebruikt voor de behandeling van bepaalde hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire tachycardie. Dit gebruik is echter onvoldoende wetenschappelijk onderbouwd. Ranolazine is ook onderzocht voor de behandeling van acuut coronair syndroom, microvasculaire coronaire disfunctie, hartritmestoornissen en bloedglucosecontrole, hoewel deze indicaties nog niet zijn goedgekeurd.

Ranolazine wordt toegediend in de vorm van tabletten met verlengde afgifte en is verkrijgbaar in doses van 375 mg, 500 mg en 750 mg. Aanvankelijk wordt 375 mg meestal 2 keer per dag toegediend. Deze dosering kan vervolgens langzaam worden verhoogd. Bij patiënten met lever- of nierschade moet deze verhoging bijzonder langzaam gaan.

Ranolazine is uitsluitend op recept verkrijgbaar en is zowel in de VS als in de EU en Zwitserland toegelaten.

Geschiedenis

Ranolazine werd in de jaren tachtig ontwikkeld door het Mexicaanse bedrijf Syntex, dat in 1994 door Roche werd overgenomen. Ranolazine werd voor het eerst goedgekeurd in de VS in 2006 en in de EU in 2008. In 2010 werd het in Zwitserland goedgekeurd.

Farmacologie en werkingsmechanisme

Myocardischemie, d.w.z. een verminderde bloedtoevoer naar de hartspier, kan de manier beïnvloeden waarop energie in het hart wordt geproduceerd en gebruikt. Dit kan ertoe leiden dat er minder energie beschikbaar is voor de hartspier om goed samen te trekken en te ontspannen. Voor een normale hartfunctie is een evenwicht van de elektrolyten natrium en kalium essentieel. Een disbalans van deze elektrolyten kan leiden tot een overmatige ophoping van natrium en calcium, wat de zuurstoftoevoer naar de hartspier belemmert. Dit kan uiteindelijk leiden tot angina symptomen zoals pijn of druk op de borst, misselijkheid en duizeligheid.

Ranolazine heeft zowel een anti-angineuze als een ischemische werking, ongeacht de verlaging van de hartslag of de bloeddruk. Ranolazine oefent zijn therapeutische werking uit zonder negatieve chronotrope, dromotrope of inotrope effecten op het hart, zowel in rust als onder stress.

Het werkingsmechanisme van ranolazine wordt niet volledig begrepen. Bij therapeutische concentraties kan ranolazine de late cardiale natriumstroom (INa) remmen, wat de elektrolytenbalans in het myocard kan beïnvloeden en angina-symptomen kan verlichten. De klinische betekenis van deze remming voor de behandeling van angina pectoris-symptomen is nog niet bevestigd.

Het is bekend dat ranolazine ook kaliumionenkanalen remt en een licht effect heeft op L-type calciumkanalen. Het is niet zeker of dit de stichtende achterliggende effecten van ranolazine zijn.

Farmacokinetiek

Ranolazine wordt toegediend in de vorm van tabletten met vertraagde afgifte. Daarom is ook de absorptie vertraagd. De tijd om de maximale serumconcentratie te bereiken bedraagt 2-6 uur. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 53 L. Ranolazine wordt in de lever snel en uitgebreid gemetaboliseerd door de activiteit van het enzym CYP3A4, waarbij CYP2D6 ook in geringe mate ranolazine metaboliseert. Er zijn meer dan 100 verschillende metabolieten van deze werkzame stof ontdekt. Het is niet bekend of deze ook farmacologisch actief zijn. Ongeveer 3/4 van de dosis wordt via de urine uitgescheiden en ¼ van de dosis via de ontlasting. De halfwaardetijd van de stof is ongeveer 7 uur.

Interacties

Ranolazine heeft een aanzienlijk potentieel voor interacties. Dit komt vooral doordat het wordt gemetaboliseerd door de twee enzymen CYP3A4 en CYP2D6 en bovendien CYP3A4 zelf remt. Het gebruik van geneesmiddelen die dit enzym remmen, kan leiden tot een aanzienlijke verhoging van de plasmaspiegel en dus tot een verhoogd risico op bijwerkingen.

De meest voorkomende CYP3A4-remmers zijn:

• Systemische azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, enz.).
• HIV-proteaseremmers (ritonavir, nelfinavir, enz.).
• Claritromycine
• Nefazodon
• Grapefruitsap

CYP-inductoren zoals carbamazepine, rifampicine en fenytoïne kunnen de plasmaspiegel van ranolazine aanzienlijk verlagen. Daarom mag het ook niet met deze stoffen worden gecombineerd.

Ranolazine is ook een substraat van het transporteiwit p-gp. Als het samen met p-gp-remmers (ciclosporine of verapamil) wordt ingenomen, moet de dosis worden aangepast.

Contra-indicaties

Ranolazine is gecontra-indiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie.

Bijwerkingen

Mogelijke bijwerkingen van ranolazine:

• Asthenie
• Hoofdpijn
• Vermoeidheid
• Constipatie
• QT verlenging
• Duizeligheid
• Gevoel van zwakte
• Misselijkheid
• Braken

Zwangerschap en borstvoeding

Ranolazine mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.