Ranolazin

Ranolazin ist ein Medikament, das zur Behandlung von Brustschmerzen im Zusammenhang mit dem Herzen eingesetzt wird.

Anwendung und Indikationen

Ranolazin ist für die Behandlung der chronischen Angina pectoris angezeigt. Es kann allein oder in Verbindung mit Nitraten, Betablockern, Angiotensin-Rezeptorblockern, Thrombozytenaggregationshemmern, Kalziumkanalblockern, Lipidsenkern und ACE-Hemmern eingesetzt werden. Meist wird es jedoch als Zusatzbehandlung eingesetzt, wenn die bisherige Therapie nicht ausreichend ist.

Ranolazin wurde auch außerhalb der Zulassung („Off-Label“) zur Behandlung bestimmter Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardien, eingesetzt. Diese Verwendung ist jedoch wissenschaftlich nicht hinreichend belegt. Ranolazin wurde auch zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms, der mikrovaskulären koronaren Dysfunktion, von Herzrhythmusstörungen und zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels untersucht, wobei diese Indikationen noch nicht zugelassen sind.

Ranolazin wird in Form von Retardtabletten (Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) verabreicht und ist in den Dosierungen 375 mg, 500 mg und 750 mg erhältlich. Anfangs werden meist 2-mal täglich 375 mg verabreicht. Diese Dosierung kann dann langsam gesteigert werden. Bei Patient:Innen mit einer Leber- oder Nierenschädigung sollte diese Steigerung besonders langsam erfolgen.

Ranolazin ist verschreibungspflichtig und in den USA, der EU und der Schweiz zugelassen.

Geschichte

Ranolazin wurde in den 1980er Jahren von dem mexikanischen Unternehmen Syntex, welches 1994 von Roche übernommen wurde, entwickelt. Die Erstzulassung von Ranolazin erfolgte 2006 in den USA und 2008 in der EU. Die Zulassung in der Schweiz erfolgte schließlich 2010.

Pharmakologie und Wirkmechanismus

Eine verminderte Durchblutung des Herzmuskels (Myokardischämie) beeinträchtig die wie Energiebereitstellung im Herzen und dessen Funktion. Zur Aufrechterhaltung einer normalen Herzfunktion ist ein ausgewogenes Verhältnis der Elektrolyte Natrium und Kalium unerlässlich. Ein Ungleichgewicht dieser Elektrolyte kann zu einer übermäßigen Ansammlung von Natrium und Calcium führen, wodurch die Sauerstoffversorgung des Herzmuskels beeinträchtigt wird. Dies kann schließlich zu Angina pectoris-Symptomen wie Brustschmerzen oder Druckgefühl, Übelkeit und Schwindel führen.

Ranolazin wirkt sowohl antianginös als auch ischämisch, unabhängig von der Senkung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks. Ranolazin übt seine therapeutischen Wirkungen ohne negative chronotrope, dromotrope oder inotrope Wirkungen auf das Herz aus, weder in Ruhe noch unter Belastung.

Der Wirkmechanismus von Ranolazin ist nicht vollständig geklärt. In therapeutischen Konzentrationen kann Ranolazin den späten Natriumstrom der Herzmuskelzellen (INa) hemmen, was sich auf das Elektrolytgleichgewicht im Herzmuskel auswirken und die Angina pectoris-Symptome lindert. Es ist darüberhinnaus bekannt, dass Ranolazin auch Kalium-Ionenkanäle und L-Typ-Calciumkanälen beeinflusst. Die klinische Bedeutung der Wirkung auf die einzelnen Ionenkanäle und deren Einfluss auf die Angina pectoris-Symptome ist noch nicht geklärt.

Pharmakokinetik

Ranolazin wird in Form von Retardtabletten verabreicht und verzögert freigesetzt. Die Absorption erfolgt ebenfalls verzögert. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration liegt im Bereich von 2-6 Stunden. Das Verteilungsvolumen liegt etwa bei 53 L. Ranolazin wird in der Leber durch die Aktivität des Enzyms CYP3A4 schnell verstoffwechselt, wobei auch CYP2D6 Ranolazin in geringem Ausmaß metabolisiert. Es wurden mehr als 100 verschiedene Metaboliten dieses Wirkstoffes entdeckt. Es ist nicht bekannt, ob diese ebenfalls pharmakologisch aktiv sind. Etwa 3/4 der Dosis werden durch den Urin und ¼ der Dosis werden über den Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit des Stoffes beträgt etwa 7 Stunden.

Wechselwirkungen

Ranolazin weist ein erhebliches Potenzial für Wechselwirkungen auf. Dies liegt hauptsächlich daran, dass es durch die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 verstoffwechselt wird und zudem selbst CYP3A4 inhibiert. Die Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen, kann zu einem erheblichen Anstieg des Plasmaspiegels und damit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen.

Zu den gängigsten CYP3A4-Inhibitoren gehören:

• Systemische Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol etc.)
• HIV-Protease-Hemmer (Ritonavir, Nelfinavir etc.)
• Clarithromycin
• Nefazodon
• Grapefruitsaft

CYP-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin und Phenytoin können den Plasmaspiegel von Ranolazin erheblich senken. Daher sollte es mit diesen Stoffen ebenfalls nicht kombiniert werden.

Ranolazin ist ein Substrat des Transporterproteins P-gp. Wird es gemeinsam mit P-gp-Hemmern eingenommen (z.B. Ciclosporin oder Verapamil) muss die Dosis angepasst werden.

Kontraindikationen

Ranolazin ist kontraindiziert, wenn schwere Nierenschädigungen, eine mittelschwere Leberfunktionsstörung oder eine bekannte Allergie gegenüber dem Wirkstoff besteht.

Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen von Ranolazin:

• Kopfschmerzen
• Müdigkeit
• Obstipation
• QT-Verlängerung
• Schwindel
• Schwächegefühl
• Übelkeit
• Erbrechen

Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft und der Stillzeit, darf Ranolazin nicht angewendet werden.