Glybera 3 × 1012 genome kopieën/ml oplossing voor injectie

Glybera bevat alipogeen tiparvovec, een genproduct dat een gen in het lichaam brengt om een genetische afwijking te corrigeren. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die antilipaemica, worden genoemd.

Glybera wordt gebruikt voor de behandeling van een bepaalde erfelijke aandoening die bekend staat als 'lipoproteïnelipasedeficiëntie' (LPLD).

Lipoproteïnelipase (LPL) is een stof die van nature in het lichaam voorkomt (bekend als een enzym) en die de spiegel van bepaalde vetten in het bloed reguleert. Bij lipoproteïnelipasedeficiëntie ontbreekt dit enzym als gevolg van een genetisch defect. Bij mensen die door deze aandoening zijn getroffen, wordt in het bloed een zeer hoog vetniveau opgebouwd (hyperchylomicronemie).

Glybera wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met de diagnose lipoproteïnelipasedeficiëntie (LPLD) die in ernstige mate of meerdere malen pancreatitis hebben doorgemaakt, ondanks een vetarm dieet. De diagnose LPLD moet door middel van genetisch onderzoek worden bevestigd. Glybera wordt alleen aan u toegediend als in uw bloed aantoonbare waarden LPL-eiwit zijn aangetroffen.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?

• U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6.
• Uw immuunsysteem werkt niet goed.

• U hebt een verhoogd bloedingsrisico en/of een spierziekte.
• U gebruikt orale anticonceptiemiddelen.

Als iets wat hierboven staat op u van toepassing is of als u twijfelt of iets wat hierboven staat op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts voordat u Glybera krijgt toegediend.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

• Het is belangrijk dat u volledig begrijpt welke voordelen en risico's er verbonden zijn aan de behandeling door dit met uw arts te bespreken.`
• Als u een actieve infectie heeft, is het belangrijk dat u dit aan uw arts vertelt voordat u de geneesmiddelen inneemt die aan u worden gegeven om het afweermechanisme van uw lichaam te verminderen (immunosuppressiva) en voordat u Glybera ontvangt. Zie ook onder punt 3 'Hoe wordt dit middel toegediend?'
• Glybera is een gentherapie. Dit product bevat genetisch gemodificeerde organismen. Na behandeling met Glybera mag u geen bloed, organen, weefsel of cellen voor transplantatie doneren om te voorkomen dat de cellen die uw geneesmiddel bevatten worden verspreid.
• Neem contact op met uw arts als u lijdt aan diabetes (suikerziekte).
• U moet een vetarm, alcoholvrij dieet blijven volgen. Aan mensen bij wie de diagnose lipoproteïnelipasedeficiëntie is gesteld wordt geadviseerd om voorzichtig te zijn met hun voeding, zowel voor als na Glybera-therapie; ze moeten de inname van 'normale voedingsvetten' beperken en mogen geen alcohol drinken.

Aanvullende controletests

Voorafgaand aan de behandeling en 6 en 12 maanden na de behandeling wordt een kleine hoeveelheid bloed afgenomen om te meten hoe het immuunsysteem (afweermechanisme) van uw lichaam reageert op de behandeling met Glybera.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Glybera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Glybera nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Met name als u de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen voordat aan u Glybera wordt toegediend:

• een geneesmiddel dat invloed heeft op de bloedstolling, zoals acetylsalicylzuur (bijv. aspirine), een stof die in vele geneesmiddelen zit en die wordt gebruikt voor pijnverlichting en het verlagen van koorts, en geneesmiddelen om bloedstolling te voorkomen, zoals antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, heparine). Deze geneesmiddelen mogen gedurende minimaal een week voorafgaand aan de beeninjecties tot aan een dag na de injecties niet worden ingenomen. Het gebruik van deze geneesmiddelen voorafgaand aan of tegelijkertijd met het ontvangen van Glybera kan onnodige blauwe plekken of bloedingen op de injectieplaatsen veroorzaken.
• orale anticonceptiemiddelen (zie rubriek 2 'Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?')

Waarop moet u letten met alcohol?

Aan mensen bij wie de diagnose lipoproteïnelipasedeficiëntie is gesteld wordt geadviseerd om voorzichtig te zijn met hun voeding, zowel voor als na Glybera-therapie; ze mogen geen alcohol drinken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt.

Tijdens de zwangerschap wordt het gebruik van Glybera gewoonlijk niet aanbevolen. Er is slechts zeer weinig informatie beschikbaar over de veiligheid van Glybera bij zwangere vrouwen.

• Het is belangrijk dat u het aan uw arts vertelt als u zwanger bent, als u denkt zwanger te zijn of

als u van plan bent zwanger te worden. Tijdens de zwangerschap zal uw arts de voordelen van het gebruik van Glybera voor u afwegen tegen de risico's voor uw baby.

• Gebruik tijdens de behandeling en tot ten minste 12 maanden na de behandeling een geschikte barrièremethode zoals condooms om te voorkomen dat u zwanger wordt. Gebruik geen anticonceptiemiddelen die via de mond moeten worden ingenomen omdat deze uw ziekte mogelijk kunnen verergeren; gebruik condooms zodat er zo weinig mogelijk Glybera van of naar uw partner wordt overgedragen.
• Als u toch zwanger wordt terwijl u met Glybera wordt behandeld, vertel dit dan aan uw arts.

Het is niet bekend of Glybera overgaat in de moedermelk. Tijdens behandeling met Glybera wordt het geven van borstvoeding dan ook afgeraden.

Mannelijke patiënten moeten tot minimaal 12 maanden na injectie met Glybera condooms blijven gebruiken. Het gebruik van condooms verlaagt de hoeveelheid Glybera die in het lichaam van de vrouw kan achterblijven.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Na toediening van Glybera werd vaak duizeligheid waargenomen. U moet hier rekening mee houden bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Praat hier met uw arts over.

Glybera bevat natrium en kalium

Glybera bevat natrium en kalium.

De hoeveelheid natrium en kalium die u ontvangt, is afhankelijk van het aantal injecties dat u nodig heeft; uw arts berekent dit aan de hand van uw lichaamsgewicht. U moet hier rekening mee houden als u een natriumbeperkt dieet gebruikt.

Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per toediening op 27 injectieplaatsen tot 60 injectieplaatsen, dat wil zeggen dat het in essentie 'kaliumvrij' is.

Op Glybera-therapie wordt toezicht gehouden door een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van patiënten met uw aandoening en het wordt aan u toegediend door een speciaal hiertoe gekwalificeerde en opgeleide arts of verpleegkundige.

U ontvangt Glybera in een enkele sessie in een ziekenhuis waarbij de therapie aan u wordt toegediend. Tijdens deze sessie krijgt u een reeks injecties toegediend in de spieren van de boven- en onderbenen (27 tot 60 injecties). De dosis die u nodig heeft, is afhankelijk van uw gewicht en wordt door uw arts berekend.

Vanwege het grote aantal aparte injecties dat tijdens de Glybera-therapiesessie wordt toegediend, krijgt u voordat de Glybera-injecties aan u worden toegediend of via uw wervelkolom een regionaal verdovingsmiddel (waardoor alleen uw benen gevoelloos worden) of een plaatselijke verdoving. Uw arts bespreekt de verdoving met u en hoe deze wordt toegediend.

Nadat u Glybera heeft ontvangen, kunt u merken dat uw benen een gele kleur hebben gekregen; dit kan optreden als er jodium werd gebruikt om uw benen te reinigen (steriliseren) voordat u het geneesmiddel ontving. Dit verdwijnt na korte tijd weer. U moet enkele uren of gedurende de nacht in het ziekenhuis blijven om er zeker van te zijn dat u geen bijwerkingen krijgt als gevolg van het geneesmiddel of het verdovingsmiddel.

Glybera mag uitsluitend aan u worden toegediend in één behandelsessie. Opnieuw toedienen van Glybera na deze eerste behandelsessie wordt niet aanbevolen.

Het is belangrijk dat het immuunsysteem (afweersysteem) van uw lichaam niet is geactiveerd op het moment dat Glybera voor het eerst wordt toegediend. Om dit te vermijden, schrijft uw arts ook een behandeling voor om het immuunsysteem te onderdrukken (met immunosuppressiva), en waarmee 3

dagen voorafgaand aan de dag van injectie met Glybera moet worden begonnen en wat moet worden volgehouden tot 12 weken na de dag van injectie. Deze immunosuppressiva kunnen bijvoorbeeld ciclosporine of mycofenolaatmofetil zijn. Bovendien wordt mogelijk een half uur voor toediening van Glybera methylprednisolon toegediend. Het is belangrijk dat u deze geneesmiddelen inneemt volgens de instructies die u hiervoor heeft gekregen. Stop niet met het innemen ervan zonder met uw arts te overleggen.

Vraag uw arts om meer informatie over het precieze immunosuppressivum dat u gaat gebruiken.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?

Omdat dit geneesmiddel door een arts aan u wordt toegediend, is het onwaarschijnlijk dat u er te veel van krijgt. Als u per ongeluk twee doses op één injectieplaats krijgt toegediend, kan dit leiden tot een sterkere lokale reactie, zoals een blauwe plek of gevoeligheid. Uw arts zal dit op de juiste wijze behandelen.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):

• pijn in een of beide benen (pijn in ledemaat)
• hogere lichaamstemperatuur
• vermoeidheid
• hoofdpijn
• blauwe plekken in de spieren van bovenbenen en onderbenen, als gevolg van de injecties. Dit verdwijnt na korte tijd weer.

Vaak (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):

• crèmeachtig uiterlijk van de bloedvaten in het netvlies van het oog, wat uw arts bij onderzoek kan ontdekken
• buikpijn
• misselijkheid
• obstipatie (verstopping)
• koude rillingen
• ongemak in de benen
• gewrichtspijn in 5 of meer gewrichten
• ademhalingsproblemen, pijn op de borst bij het inademen en hartkloppingen die kunnen worden veroorzaakt door een blokkade van de hoofdslagader van de longen
• rugpijn
• brandend gevoel
• hoge bloeddruk
• afzetting van gelig cholesterolrijk materiaal in pezen en andere delen van het lichaam (wat door uw arts bij onderzoek kan worden ontdekt)
• nekpijn
• zich zwaar voelen
• het gevoel alsof er insecten over (of onder) uw huid kruipen
• abnormale ontlasting
• vocht vasthouden in het lichaam
• verminderde eetlust
• duizeligheid
• kortademigheid bij inspanning

• stijf gevoel in de spieren of het lichaam
• roodheid, zwelling en pijn van de handpalmen en/of van de voetzolen
• huiduitslag
• spierspasmen
• licht gevoel in het hoofd, spierzwakte en zich slap voelen
• haargroei.

Bijwerkingen van uw immunosuppressiva

Naast Glybera krijgt u ook andere geneesmiddelen die immunosuppressiva worden genoemd (zie rubriek 3 'Hoe wordt dit middel toegediend?'). Het is belangrijk dat u aan uw arts vraagt naar de bijwerkingen van deze andere geneesmiddelen. Uw arts moet u een exemplaar geven van de bijsluiter met informatie voor gebruikers (zoals deze) voor de immunosuppressiva die u moet innemen. Stop niet met het innemen van deze middelen zonder met uw arts te overleggen.

Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

Injectieflacons moeten worden getransporteerd en bewaard bij -25 ºC tot -15 ºC.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Na het ontdooien moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt. Als de oplossing na het ontdooien niet onmiddellijk wordt gebruikt, dienen de injectieflacons gedurende maximaal 8 uur in een koelkast bij een temperatuur van 2 ºC tot 8 ºC te worden bewaard en beschermd te worden tegen licht.

Als het geneesmiddel niet in een koelkast wordt bewaard, kan het geneesmiddel gedurende maximaal 8 uur in injectiespuiten worden bewaard bij een temperatuur beneden 25 °C en beschermd tegen licht. Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen en dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor dergelijke geneesmiddelen.

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is alipogeen tiparvovec.

Elke injectieflacon alipogeen tiparvovec bevat 1 ml oplossing, die 3 × 1012 gc (genome kopieën) bevat.

Elke patiëntspecifieke verpakking bevat voldoende injectieflacons voor het doseren van elke patiënt met 1 × 1012 gc/kg lichaamsgewicht.

De andere stoffen in dit middel zijn calciumchloride, dinatriumfosfaat, magnesiumchloride, kaliumchloride, kaliumdiwaterstoffosfaat, natriumchloride, sucrose en water voor injecties.

Hoe ziet Glybera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Glybera is een heldere tot licht melkachtige, kleurloze oplossing voor injectie, en wordt geleverd in een doorzichtige glazen injectieflacon met een gesiliconiseerde injectiestop met afscheurverzegeling. Elk voorgevormd doorzichtig verzegeld plastic omhulsel bevat 2 of 3 individuele injectieflacons met een vochtabsorberend vel. De patiëntspecifieke verpakking bevat een variabel aantal verpakkingen op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

uniQure biopharma B.V., Meibergdreef 61, 1105 BA Amsterdam, Nederland.

Fabrikant

Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) B.V., Meibergdreef 61, 1105 BA Amsterdam, Nederland.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Dit geneesmiddel is geregistreerd met als kanttekening dat er uitzonderlijke omstandigheden waren. Het was tijdens de registratie onmogelijk om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen vanwege de zeldzaamheid van de ziekte waar het voor bedoeld is.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.

De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel

Glybera-therapie moet worden voorgeschreven door en worden toegediend onder supervisie van een arts met ervaring in de behandeling van LPLD-patiënten en in de toediening van gentherapie, en moet volledig met de patiënt worden overlegd. Tijdens toediening van Glybera moet altijd direct een goede medische behandeling en supervisie beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening een anafylactische reactie voordoet.

Dosering

De maximale totale dosis Glybera voor toediening is 1 × 1012 gc/kg lichaamsgewicht.

Het gebruik van Glybera is uitsluitend toegestaan voor eenmalige behandeling. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het opnieuw toedienen van Glybera, daarom mag Glybera niet opnieuw worden toegediend.

Glybera wordt toegediend als een eenmalige reeks intramusculaire injecties in de benen. De aanbevolen dosis per injectieplaats is 1,5 × 1012 gc, of 0,5 ml oplossing voor injectie. Voor elke injectieplaats wordt het gebruik van injectiespuiten van 0,5 ml aanbevolen. Het injecteren van een volume groter dan 0,5 ml per injectieplaats moet worden voorkomen.

De behandeling moet worden bewaakt door het meten van neutraliserende antistoffen en de T-cel- respons tegen AAV1 en LPLS447X bij de uitgangssituatie en 6 en 12 maanden na de behandeling.

Glybera mag uitsluitend worden gebruikt wanneer de diagnose LPLD is bevestigd met behulp van een geschikte genetische test.

Voor het berekenen van het aantal injectieflacons wordt het gewicht van de patiënt gemeten en afgerond op de dichtstbijliggende hele kg. Vervolgens moet het gewicht van de patiënt door 3 worden gedeeld en naar boven worden afgerond op het eerstvolgende hele getal. Dit is het aantal injectieflacons dat moet worden verstrekt.

Voor het berekenen van het aantal injectieplaatsen en het aantal injectiespuiten wordt het gewicht van de patiënt gemeten en afgerond op de dichtstbijliggende hele kg. Vervolgens moet het gewicht van de patiënt door 3 worden gedeeld, daarna moet dit aantal zonder te worden afgerond met 2 worden vermenigvuldigd en worden afgerond op het eerstvolgende hogere hele getal. De uitkomst hiervan is het aantal injectieplaatsen en het aantal benodigde injectiespuiten van 0,5 ml.

In de tabel hieronder wordt een typerend doseringsschema op basis van het lichaamsgewicht van patiënten getoond:

Lichaamsgewicht	Aantal injectieflacons	Aantal spuiten van	Aantal
(kg)	(1 ml)	0,5 ml	injectieplaatsen
40	14	27	27
50	17	34	34
60	20	40	40
65	22	44	44
70	24	47	47
75	25	50	50
80	27	54	54
90	30	60	60

Vanaf drie dagen voorafgaand aan tot 12 weken na toediening van Glybera moet een regime met immunosuppressiva worden toegediend: hiervoor worden ciclosporine (3 mg/kg/dag) en mycofenolaatmofetil (2 x 1 g/dag) aanbevolen.

Bovendien moet een half uur voorafgaand aan de Glybera-injectie een intraveneuze bolus van 1 mg/kg methylprednisolon worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Glybera bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

Er is slechts beperkt ervaring opgedaan met het gebruik van Glybera bij oudere proefpersonen. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk.

De dosis immunosuppressivum moet mogelijk worden aangepast.

Nierfunctiestoornis of leverfunctiestoornis

Er is beperkt ervaring opgedaan met het gebruik van Glybera bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis.

Er is geen dosisaanpassing van Glybera noodzakelijk.

Wijze van toediening

Voor de intramusculaire injectie ontvangt de patiënt onder aseptische omstandigheden, zoals jodium, meerdere injecties van 0,5 ml (1 injectie per spuit), verdeeld over het spierweefsel van de boven- en onderbenen.

Voorafgaand aan intramusculaire toediening wordt als gevolg van het aantal vereiste injecties spinale of regionale anesthesie aanbevolen. In geval van contra-indicatie voor een dergelijke procedure wordt in plaats hiervan een diepe sedatie geadviseerd.

Glybera mag in geen geval intravasculair worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Om zeker te zijn van een intramusculaire injectie wordt geleiding van de injecties met behulp van echoscopie of elektrofysiologie geadviseerd.

Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering

Raadpleeg lokale richtlijnen voor biologische veiligheid die van toepassing zijn op het hanteren en

verwijderen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten.

Werkoppervlakken en materiaal die mogelijk met Glybera in contact zijn geweest, moeten gedurende minimaal 10 minuten worden ontsmet met een hiervoor geschikt virusdodend desinfectiemiddel met activiteit tegen niet-omhulde virussen (zoals middelen die hypochloriet en chlorine afgeven).

Bereiding van Glybera voor toediening

Haal nadat is berekend welke hoeveelheid Glybera moet worden toegediend (zie rubriek dosering) het juiste aantal injectieflacons voor eenmalig gebruik uit de vriezer zodat deze ongeveer 30 - 45 minuten voorafgaand aan het vullen van de injectiespuiten bij kamertemperatuur (15 oC tot 25 oC) kunnen ontdooien.

Keer voor een gelijkmatige vermenging na het ontdooien elke injectieflacon voorzichtig tweemaal om. Inspecteer de injectieflacons visueel op de aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring. De heldere tot bijna doorschijnende en kleurloze oplossing moet vrij zijn van zichtbare deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt. Als een injectieflacon beschadigd is, mogen geen injectiespuiten voor injectie worden bereid en moet de injectieprocedure worden uitgesteld en opnieuw worden ingepland. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet onmiddellijk worden geïnformeerd.

Glybera wordt geleverd in een patiëntspecifieke verpakking en bevat daarom de precieze hoeveelheid injectieflacons per patiënt, berekend op basis van het gewicht van de patiënt.

Vul het berekende aantal injectiespuiten uit de ontdooide injectieflacons, en zorg ervoor dat deze van een etiket worden voorzien en daarna in een tegen licht beschermende houder worden geplaatst die geschikt is voor vervoer naar de ruimte waar de patiënt de intramusculaire injecties zal ondergaan.

Om injectie van deeltjes van de stopper als gevolg van tweemaal optrekken te voorkomen, moet één naald worden gebruikt voor het optrekken uit de injectieflacon (die in de stopper blijft zitten), terwijl er twee aparte naalden moeten worden gebruikt voor 0,5 ml injectiespuiten.

BIJLAGE

CONCLUSIES BETREFFENDE DE TOEKENNING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ONDER UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN, OPGESTELD DOOR HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU

Conclusies opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau betreffende:

• Vergunning voor het in de handel brengen onder uitzonderlijke omstandigheden

Na overweging van de aanvraag is het CHMP van mening dat er een gunstige balans is tussen het risico en de voordelen waardoor het afgeven van een vergunning voor het in de handel brengen onder uitzonderlijke omstandigheden kan worden aanbevolen, zoals verder wordt uitgelegd in het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).