Aclasta 5 mg soluzione per infusioneAcido zoledronico

Aclasta contiene il principio attivo acido zoledronico. Esso appartiene ad un gruppo di medicinali denominati bisfosfonati e viene utilizzato per il trattamento di donne in post-menopausa e di uomini con osteoporosi o osteoporosi causata da trattamento con steroidi e del morbo di Paget osseo.

Osteoporosi
L?osteoporosi è una malattia che causa l?assottigliamento e l?indebolimento delle ossa ed è comune nelle donne dopo la menopausa ma può anche insorgere negli uomini. Al momento della menopausa, le ovaie cessano di produrre l?ormone femminile estrogeno, che contribuisce a preservare lo stato di salute delle ossa. In seguito alla menopausa si verifica perdita ossea, le ossa diventano più deboli e si rompono più facilmente. L?osteoporosi può anche verificarsi in uomini e donne a causa dell?uso a lungo termine di steroidi che può influenzare la robustezza delle ossa. Molti pazienti con l?osteoporosi non hanno sintomi, ma sono comunque a rischio di frattura ossea in quanto l?osteoporosi ha reso le loro ossa più fragili. La riduzione dei livelli degli ormoni sessuali circolanti, principalmente estrogeni convertiti da androgeni, gioca un ruolo anche nella perdita ossea più graduale osservata nell?uomo. Sia nella donna che nell?uomo, Aclasta irrobustisce le ossa e rende meno probabile il rischio di frattura. Aclasta è usato anche in pazienti che hanno avuto di recente la frattura dell?anca a causa di un trauma minore come una caduta e pertanto sono a rischio di fratture ossee.

Morbo di Paget osseo
E? normale che l?osso invecchiato sia rimosso e venga sostituito da nuovo tessuto osseo. Questo processo è denominato rimodellamento osseo. Nel morbo di Paget, il rimodellamento osseo è troppo rapido e il nuovo osso si forma in maniera disordinata, cosa che lo rende più debole del normale. Se la malattia non viene curata, le ossa possono deformarsi e diventare dolenti, e possono rompersi. Aclasta agisce in modo da far tornare normale il processo di rimodellamento osseo, assicurando una formazione normale di osso, ristabilendo così la resistenza dell?osso.

Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico prima che le venga somministrato Aclasta.

Aclasta non le deve essere somministrato

• se è allergico (ipersensibile) all?acido zoledronico, altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Aclasta.
• se lei ha ipocalcemia (cioè se i livelli di calcio nel sangue sono troppo bassi).
• se lei è in stato di gravidanza.
• se lei sta allattando.

Faccia particolare attenzione con Aclasta
Prima che le venga somministrato Aclasta informi il medico:

• se è in trattamento con Zometa, che contiene lo stesso principio attivo di Aclasta.
• se lei ha problemi ai reni, o ne ha avuti.
• se non può assumere un supplemento giornaliero di calcio.
• se le sono state asportate una parte o tutte le ghiandole paratiroidee del collo con intervento chirurgico.
• se le sono state asportate sezioni dell?intestino.

Prima del trattamento con Aclasta, informi il medico se avverte (o ha avvertito) dolore, gonfiore o intorpidimento delle gengive, della mandibola o di entrambe, se ha la sensazione di mandibola pesante o se ha perso un dente. Prima di sottoporsi a trattamento dentale o a chirurgia dentale, informi il dentista che è in trattamento con Aclasta.

Uso nei bambini

Aclasta è sconsigliato al di sotto dei 18 anni di età. L?uso di Aclasta in bambini e adolescenti non è stato studiato.

Assunzione di Aclasta con altri medicinali
Informi il medico, il farmacista o l?infermiere se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

E? particolarmente importante per il medico sapere tutti i medicinali che sta assumendo, specialmente se lei sta già assumendo altri medicinali potenzialmente pericolosi per i reni (per es. aminoglicosidi) o diuretici (?farmaci per urinare?) che possono provocare disidratazione.

Assunzione di Aclasta con cibi e bevande
Si assicuri di bere a sufficienza (almeno uno o due bicchieri) prima e dopo il trattamento con Aclasta, secondo le istruzioni del medico. Questo la aiuterà a prevenire la disidratazione. Nel giorno del trattamento con Aclasta può mangiare normalmente. Questo è particolarmente importante in pazienti che assumono diuretici (?farmaci per urinare?) e nei pazienti anziani.

Gravidanza e allattamento

Non vi sono informazioni adeguate sull?uso dell?acido zoledronico in donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato effetti di tossicità riproduttiva. Inoltre non vi sono informazioni sull?uso di Aclasta in donne che allattano. Non le deve essere somministrato Aclasta se è in stato di gravidanza o se sta pianificando una gravidanza.

Se sta allattando non le deve essere somministrato Aclasta.

Chieda consiglio al medico, al farmacista o all?infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Se avverte capogiri mentre sta assumendo Aclasta, non guidi veicoli o usi macchinari finchè non si sente meglio.

Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico o dall?infermiere. Se ha dubbi consulti il medico o l?infermiere.

Il medico deve farle un prelievo di sangue per controllare la funzionalità renale (livelli di creatinina) prima di ciascuna infusione di Aclasta. E? importante che lei beva almeno uno o due bicchieri di liquidi (ad esempio acqua) nel giro di poche ore prima del trattamento con Aclasta, secondo le istruzioni del medico o dell?infermiere.

Osteoporosi

La dose abituale è 5 mg, somministrati dal medico o dall?infermiere in un?unica infusione in vena all?anno. L?infusione durerà almeno 15 minuti.

Nel caso di una recente frattura dell?anca, si raccomanda di somministrare Aclasta dopo due o più settimane dall?intervento di riparazione chirurgica della frattura dell?anca.

È importante assumere degli integratori di calcio e vitamina D (ad esempio in compresse) secondo le istruzioni del medico.

Per l?osteoporosi, Aclasta agisce per un anno. Il medico le farà sapere quando ritornare per la dose successiva.

Morbo di Paget
La dose abituale è 5 mg, somministrati dal medico o dall?infermiere in un?unica infusione in vena. L?infusione durerà almeno 15 minuti. Aclasta può agire per più di un anno e il medico le farà sapere se necessita di un nuovo trattamento.

Il medico può consigliarla di assumere supplementi di calcio e vitamina D (ad es. in compresse) per almeno i primi dieci giorni successivi alla somministrazione di Aclasta. E? importante che lei segua attentamente questo consiglio in modo che il livello di calcio nel sangue non risulti troppo basso nel periodo successivo all?infusione. Il medico la informerà sui possibili sintomi associati all?ipocalcemia.

Se dimentica una dose di Aclasta
Contatti il medico o l?ospedale al più presto al fine di fissare un nuovo appuntamento.

Prima di interrompere il trattamento con Aclasta
Se sta pensando di interrompere il trattamento con Aclasta, si presenti al suo prossimo appuntamento e ne discuta con il medico. Il medico potrà consigliarla e decidere per quanto tempo proseguire il trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull?uso di Aclasta, si rivolga al medico, al farmacista o all?infermiere.

Come tutti i medicinali, Aclasta può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Nella maggior parte dei casi, non è necessario uno specifico trattamento.

Gli effetti indesiderati possono verificarsi con determinate frequenze, che sono definite come segue:

Molto comune interessa più di 1 paziente su 10 Comune interessa da 1 a 10 pazienti su 100 Non comune interessa da 1 a 10 pazienti su 1.000 Raro interessa da 1 a 10 pazienti su 10.000 Molto raro interessa meno di 1 paziente su 10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Effetti indesiderati correlati alla prima infusione sono molto comuni (si verificano in più del 30% dei pazienti) ma sono meno comuni in seguito a successive infusioni. La maggior parte degli effetti indesiderati come febbre e brividi di freddo, dolore ai muscoli o alle giunture e mal di testa si verificano nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Aclasta. I sintomi sono solitamente da lievi a moderati e scompaiono entro tre giorni. Il medico potrà consigliarle un antidolorifico leggero come ibuprofene o paracetamolo per ridurre questi effetti indesiderati. La possibilità di avere effetti indesiderati decresce con le successive dosi di Aclasta.

Effetti indesiderati molto comuni

Febbre

Effetti indesiderati comuni
Mal di testa, capogiri, malessere, vomito, diarrea, dolori muscolari, dolori ossei e/o alle articolazioni, dolore alla schiena, braccia o gambe, sintomi simili all?influenza (ad esempio stanchezza, brividi, dolore articolare e muscolare), brividi, sensazione di stanchezza e mancanza di interesse, debolezza, dolore, sensazione di malessere, reazioni cutanee come rossore, gonfiore e/o dolore al sito di iniezione.

In pazienti con malattia di Paget: sintomi dovuti a un basso livello di calcio nel sangue, come spasmi muscolari, o intorpidimento, o formicolio soprattutto nella zona intorno alla bocca.

In pazienti in trattamento con Aclasta per l?osteoporosi postmenopausale si è osservata irregolarità del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale). Non è attualmente chiaro se Aclasta è causa di questa irregolarità del ritmo cardiaco ma lei deve riferire al medico se dopo che le è stato somministrato Aclasta presenta tali sintomi.

Effetti indesiderati non comuni
Influenza, infezioni del tratto respiratorio superiore, diminuzione della conta dei globuli rossi, perdita di appetito, insonnia, sonnolenza che può includere riduzione dello stato di vigilanza e di coscienza, sensazione di formicolio o intorpidimento, estrema stanchezza, tremore, temporanea perdita di coscienza, infezione agli occhi o irritazione o infiammazione con dolore e rossore, sensibilità degli occhi alla luce, sensazione di vertigini, aumento della pressione del sangue, vampate, tosse, respiro corto, mal di stomaco, dolore addominale, stipsi, bocca secca, bruciore di stomaco, eruzione cutanea, sudorazione eccessiva, prurito, arrossamento cutaneo, dolore al collo, rigidità muscolare, ossea e/o delle giunture, gonfiore delle giunture, spasmi muscolari, dolore alle spalle, dolore ai muscoli del torace e della cassa toracica, infiammazione delle giunture, debolezza muscolare, risultati anormali degli esami renali, frequente anormale bisogno di urinare, gonfiore delle mani, caviglie o piedi, sete, mal di denti, alterazione del gusto.

Ulteriori effetti indesiderati che sono stati riportati (frequenza non nota): reazioni allergiche gravi incluse vertigini e difficoltà a respirare, gonfiore principalmente del viso e della gola, diminuzione della pressione del sangue, dolore alla bocca, ai denti e alla mandibola, gonfiore o piaghe all?interno della bocca, intorpidimento o sensazione di pesantezza della mandibola o perdita di un dente, disturbo renale (ad es. diminuzione della quantità di urina), disidratazione secondaria ai sintomi successivi alla infusione come febbre, vomito e diarrea.

Raramente può verificarsi una frattura insolita del femore in particolare in pazienti in trattamento da lungo tempo per l'osteoporosi. Contatti il medico se manifesta dolore, debolezza o malessere alla coscia, all?anca o all?inguine in quanto potrebbe essere un?indicazione precoce di una possibile frattura del femore.

Se nota la comparsa di uno di questi effetti indesiderati, informi il medico.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico, il farmacista o l?infermiere.

Il medico, il farmacista o l?infermiere sono informati su come conservare in maniera appropriata Aclasta.

• Tenere Aclasta fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
• Non usi Aclasta dopo la data di scadenza che è riportata sull?astuccio e sul flacone dopo Scad..
• Il flacone non aperto non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
• Dopo l?apertura del flacone, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente allo scopo di evitare contaminazione da microbi. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell?uso sono responsabilità dell?utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere maggiori di 24 ore a 2°C ? 8°C. Attendere che la soluzione prelevata dal frigo raggiunga la temperatura ambiente prima dell?uso.

Cosa contiene Aclasta

• Il principio attivo è l?acido zoledronico. Ogni flacone da 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro (come monoidrato). Un ml di soluzione contiene 0,05 ml di acido zoledronico (come monoidrato).
• Gli eccipienti sono mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell?aspetto di Aclasta e contenuto della confezione
Aclasta è una soluzione limpida e incolore. Si presenta in flaconi di plastica da 100 ml come soluzione pronta per l?infusione. E? fornito in scatole contenenti un flacone per la confezione singola

• in scatole multi-dose comprendenti 5 confezioni, da 1 flacone ciascuno. E? possibile che non tuttele confezioni siano commercializzate.

Titolare dell?autorizzazione all?immissione in commercio
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road

Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Regno Unito

Produttore
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Norimberga
Germania

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell?autorizzazione all?immissione in commercio.

BelgiëBelgiqueBelgien Novartis Pharma N.V. TélTel 32 2 246 16 11 LuxembourgLuxemburg Novartis Pharma GmbH TélTel 49 911 273 0

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel. 36 1 457 65 00 Novartis Pharma Services Inc. 359 2 489 98 28

eská republika Novartis s.r.o. Tel 420 225 775 111 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel 356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare AS Tlf 45 39 16 84 00 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel 31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel 49 911 273 0 Norge Novartis Norge AS Tlf 47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel 372 66 30 810 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel 43 1 86 6570

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España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel 34 93 306 42 00 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel 351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél 33 1 55 47 66 00 România Novartis Pharma Services Inc. Tel 40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel 353 1 260 12 55 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel 386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími 354 535 7000 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel 421 2 5542 5439

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Questo foglio illustrativo è stato approvato l?ultima volta il

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

INFORMAZIONI PER IL PERSONALE SANITARIO

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o agli operatori sanitari (vedere paragrafo 3):

Come preparare e somministrare Aclasta

• Aclasta 5 mg soluzione per infusione è pronta per l?uso.

Solo monouso. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione deve essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle e di alterazione del colore. Aclasta non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali e deve essere somministrato attraverso una linea infusionale separata con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Aclasta non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell?infusione devono essere seguite tecniche asettiche. L?infusione deve essere effettuata seguendo lo standard di pratica medica.

Come conservare Aclasta

• Tenere Aclasta fuori della portata e della vista dei bambini.
• Non usi Aclasta dopo la data di scadenza che è riportata sull?astuccio e sul flacone.
• Il flacone non aperto non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
• Dopo l?apertura del flacone, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente al fine di evitare contaminazioni microbiche. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell?uso rientrano nella responsabilità dell?utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2°C ? 8°C. Lasciare che la soluzione conservata in frigorifero raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Allegato IV

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATO DALL?AGENZIA EUROPEA PER I MEDICINALI

Conclusioni scientifiche

Riepilogo generale della valutazione scientifica di Aclasta

I bisfosfonati sono medicinali usati per trattare e prevenire disturbi ossei come l?ipercalcemia, per prevenire problemi ossei in pazienti affetti da cancro, nonché per curare l?osteoporosi e la malattia di Paget.

Dopo un esame condotto dal gruppo di lavoro farmacovigilanza nel 2008, si è giunti alla conclusione di aggiungere un?avvertenza sulle fratture atipiche da stress della diafisi prossimale del femore alle informazioni del prodotto per i medicinali contenenti acido alendronico in tutta Europa. Nell?aprile del 2010 il gruppo di lavoro farmacovigilanza ha preso nuovamente in considerazione tale questione, dal momento che erano stati segnalati alcuni casi relativi ad altri bisfosfonati, a sostegno della tesi secondo cui le fratture atipiche da stress costituiscono un effetto di classe dei bisfosfonati.

In seguito alle discussioni del gruppo di lavoro farmacovigilanza e ai dati emergenti dalla letteratura pubblicata e dalle segnalazioni post-immissione in commercio, secondo cui le fratture atipiche da stress possono essere un effetto di classe dei bisfosfonati, la Commissione europea ha avviato una procedura ai sensi dell?articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 per i medicinali contenenti bisfosfonati e ha deferito la questione al CHMP, al fine di esprimere un parere sulle misure necessarie per assicurare l?impiego sicuro ed efficace di tali medicinali nonché sull?esigenza di mantenere, modificare, sospendere o revocare le autorizzazioni all?immissione in commercio.

Il CHMP ha esaminato i dati disponibili derivanti da studi non clinici e istologici, sperimentazioni cliniche pertinenti, studi epidemiologici, segnalazioni post-immissione in commercio e letteratura pubblicata.

Dati non clinici

Benché gli studi preclinici abbiano fornito scarse informazioni sul rischio di fratture atipiche con i bisfosfonati, alcuni hanno dimostrato che la soppressione del turnover osseo indotta dai bisfosfonati potrebbe aumentare l?accumulo di microdanni, nonché quello di prodotti finali della glicazione avanzata con conseguenti cambiamenti nelle proprietà biomeccaniche delle ossa (Brennan et al., 2011, Hofstaetter et al., 2010, Mashiba et al., 2000, O?Neal et al., Tang et al., 2009 1). Ciononostante, non tutti gli studi preclinici hanno rilevato effetti avversi dell?acido alendronico sulle ossa (Burr et al.2).

Definizione di frattura atipica del femore

La task force dell?American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) sulle fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore ha definito le caratteristiche principali e secondarie della

1

Brennan Oet al. The effects of estrogen deficiency and bisphosphonate treatment on tissue mineralisation and stiffness in an ovine model

of osteoporosis. J Biomech 2011; 44:386-90
Hofstaetter JGet al. The effects of high-dose, long-term alendronate treatment on microarchitecture and bone mineral density of compact and trabecular bone in the proximal femur of adult male rabbits. Arch Orthop Trauma Surg 2010; 30: 937-944
Mashiba Tet al. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15: 613-620
O?Neal JMet al. One year of alendronate treatment lowers microstructural stresses associated with trabeclar microdamage initiation. Bone 2010; 47: 241-247
Tang SYet al. Changes in non-enzymatic glycation and its association with altered mechanical properties following 1-year treatment with

risedronate or alendronate. Osteoporosis Int 2009; 20: 887-894
2 Burr DBet al. Effects of one to three years treatment with alendronate on mechanical properties of the femoral shaft in a canine model:

implications for subtrochanteric femoral fracture risk. J Orthop Res 2009; 27: 1288-1292
frattura atipica del femore (Shane et al., 2010 3). Ha raccomandato che, affinché una frattura atipica del femore possa essere considerata tale, tutte le caratteristiche principali devono essere presenti; le caratteristiche secondarie, invece, pur essendo state comunemente descritte in casi di fratture atipiche del femore, non sono presenti in tutti i pazienti.

Sulla base dell?esiguo numero di segnalazioni spontanee relative alle fratture comminute atipiche

del femore associate a bisfosfonati, di un caso clinico pubblicato (Schneider, 2006 4) e di dati preliminari presentati in occasione della riunione di ottobre dell?ASBMR (Nitche et al., 2010 5), ai fini della sua valutazione, il CHMP ha concordato una nuova definizione dei casi che annovera l?aspetto ?non comminuto? fra le caratteristiche secondarie e non principali di una frattura atipica del femore.

Meccanismo delle fratture atipiche

Non si è a conoscenza del meccanismo/dei meccanismi di sviluppo delle fratture atipiche in pazienti che assumono bisfosfonati. Tuttavia, sono stati ipotizzati vari meccanismi possibili di fratture atipiche associate all?uso di bisfosfonati. Il principale meccanismo ipotizzato è costituito dalla soppressione del turnover osseo che, indirettamente, comporta l?invecchiamento delle ossa e ritarda o impedisce la guarigione di fratture spontanee da stress, benché i risultati ottenuti non siano definitivi.

Studi epidemiologici

Secondo alcuni studi epidemiologici le fratture sottotrocanteriche e diafisarie del femore possono essere costituite da normali fratture osteoporotiche (Abrahamsen et al., 2009 6, Abrahamsen, 2010 7, Vestergaard et al., 2010 8), mentre secondo altri l?uso di bisfosfonati a lungo termine può aumentare il rischio del loro verificarsi (Park-Wyllie et al., 2011 9, Wang e Bhattacharyya, 2011 10).

I risultati degli studi che forniscono informazioni specifiche sulle fratture atipiche del femore rilevate dalle radiografie indicano la possibile esistenza di un nesso causale tra queste fratture e l?uso di bisfosfonati. Alcuni studi caso-controllo hanno segnalato un?associazione significativa tra i pattern di fratture atipiche del femore e l?uso di bisfosfonati (Lenart et al., 2009 11, Isaacs et al.,

3

Shane Eet al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and

Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25: 2267-2294
4 Schneider P. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate.

Geriatrics 2006; 61: 31-33
5 Nitche Jet al. Subtrochanteric femoral stress fractures in patients on chronic bisphosphonate therapy: a case series. J Bone Miner Res 25

(Suppl 1) 2010; disponibile su
http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=223582c5-f5bb-4d66-bd16-d073267b2a47. Data di accesso: 5

aprile 2011
6 Abrahamsen Bet al. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort

study. J Bone Miner Res 2009; 24: 1095-1102
7 Abrahamsen Bet al. Cumulative alendronate dose and the long term absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a

register-based national cohort analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258-5265
8 Vestergaard Pet al. Risk of femoral shaft and subtrochanteric fractures among users of bisphosphonates and raloxifene. Osteoporos Int

2010; DOI 10.1007/s00198-010-1512y
9 Park-Wyllie LYet al. Bisphosphonate Use and the Risk of Subtrochanteric or Femoral Shaft Fractures in Older Women. JAMA 2011;

305:783-789

10

Wang Z e Bhattacharyya T Trends in Incidence of Subtrochanteric Fragility Fractures and Bisphosphonate Use Among the US Elderly,

1996?2007. J Bone Miner Res 2011; DOI 10.1002/jbmr.233

11

Lenart BAet al. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos Int

2009; 20: 1353-1362

2010 12). Altri studi con conferme radiografiche hanno indicato anche una maggiore incidenza di fratture atipiche del femore in pazienti trattati con bisfosfonati rispetto a pazienti non esposti. Questa incidenza potrebbe aumentare con la durata del trattamento basato sui bisfosfonati (Dell et al., 2010 13, Schilcher et al., 2009 14).

Segnalazioni post-immissione in commercio

Dopo l?esame condotto dal gruppodi lavoro farmacovigilanza nel 2008, il numero di segnalazioni post-immissione in commercio relative a possibili fratture atipiche del femore associate all?uso di bisfosfonati è aumentato. Benché il maggior numero di eventuali fratture atipiche del femore continui ad essere riportato in associazione all?acido alendronico in caso di osteoporosi, segnalazioni post-immissione in commercio sono state presentate anche per altri bisfosfonati impiegati per la cura dell?osteoporosi (acido etidronico, acido ibandronico, acido risedronico e zoledronato), nonché per la malattia di Paget (zoledronato) e per indicazioni oncologiche (acido ibandronico, acido pamidronico e zoledronato), suggerendo la possibilità che tali fratture siano un effetto di classe dei bisfosfonati. La mancanza di segnalazioni sui restanti bisfosfonati, costituiti da acido clodronico, acido neridronico e acido tiludronico, può essere attribuita al minore utilizzo di questi medicinali rispetto ad altri bisfosfonati. Inoltre, non è possibile escludere l?assenza di un nesso.

Attualmente, vi sono pochi dati emersi dalla letteratura e dalle segnalazioni spontanee a conferma dell?ipotesi di un nesso tra i bisfosfonati e le fratture atipiche in zone corporee diverse da quella del femore. L?assenza di prove può essere attribuita al mancato riconoscimento e alla mancata segnalazione di fratture atipiche causate dall?uso di bisfosfonati in zone corporee diverse da quella del femore. È anche possibile che le fratture atipiche si verifichino solo in questa zona a causa delle peculiarità del femore quale osso principale preposto al sostegno del peso corporeo. Il potenziale rischio di fratture atipiche in zone corporee diverse da quella del femore sarà tenuto sotto controllo.

Fattori di rischio

È stato segnalato un certo numero di possibili fattori di rischio di fratture atipiche del femore legate all?uso di bisfosfonati. Si ritiene che l?uso di bisfosfonati a lungo termine rappresenti il principale fattore di rischio delle fratture atipiche del femore. Tuttavia, la durata ottimale dell?uso di bisfosfonati per l?osteoporosi non è nota. Al momento mancano prove sufficienti che dimostrino l?utilità dell?interruzione del trattamento con bisfosfonati. I glucocorticoidi e l?inibitore della pompa protonica (PPI) sono stati identificati quali possibili e importanti fattori di rischio di fratture atipiche del femore. Anche trattamenti concomitanti con altri medicinali antiriassorbitivi, come la terapia ormonale sostitutiva e la terapia con raloxifene, sono stati indicati come possibili fattori di rischio. Oltre all?osteoporosi, le principali condizioni di comorbilità individuate in pazienti con fratture atipiche del femore sono state malattia polmonare cronica ostruttiva o asma, artrite reumatoide e diabete.

12Isaacs JDet al. Femoral insufficiency fractures associated with prolonged bisphosphonate therapy. Clin Orthop Relat Res 2010; 468: 3384-3392
13Dell Ret al. A retrospective analysis of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years 2007 to 2009. J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; disponibile su
http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0. Data di accesso: 15 febbraio 2011
14Schilcher Jet al. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonates. Acta Orthopaedica 2009; 80:

413-415

Conclusioni generali

Tenuto conto di tutte le prove disponibili, il CHMP ha concluso che l?uso di bisfosfonati può essere associato al rischio di fratture atipiche del femore, raccomandando pertanto l?inserimento delle seguenti informazioni nelle informazioni del prodotto di tutti i bisfosfonati:

aggiunta di unavvertenza nella sezione 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto Avvertenze speciali e precauzioni di impiego relativa a tale rischio, alle principali caratteristiche di queste fratture e alleventuale necessità di interruzione del trattamento qualora sussista il sospetto di una frattura

aggiunta della frattura atipica del femore alla sezione 4.8 Effetti indesiderati del riassunto delle caratteristiche del prodotto, seguita da una dichiarazione attestante che questo effetto avverso costituisce una caratteristica di classe di tutti i bisfosfonati.

Inoltre, data l?assenza di prove relative alla durata ottimale del trattamento dell?osteoporosi con bisfosfonati e considerando che la durata del trattamento costituisce un fattore di rischio delle fratture atipiche del femore, il CHMP ha anche raccomandato l?inserimento di alcune informazioni nella sezione 4.2 delle informazioni del prodotto per i bisfosfonati autorizzati per la cura dell?osteoporosi. Tali informazioni riguardano la necessità di valutare periodicamente l?esigenza di proseguire il trattamento con i bisfosfonati, in particolare dopo cinque anni di cura, nei singoli pazienti.
Il CHMP ha concluso che i risultati di questo esame non modificano il rapporto rischi/benefici complessivo dei singoli bisfosfonati nelle loro indicazioni autorizzate.

Motivi della modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto e del foglio illustrativo

Considerando che:

il comitato ha preso in considerazione la procedura ai sensi dellarticolo 20 del regolamento CE n. 7262004 per Aclasta avviata dalla Commissione europea

il comitato ha preso in considerazione tutti i dati forniti disponibili emersi da studi preclinici, clinici, epidemiologici, segnalazioni post-immissione in commercio, letteratura pubblicata relativi al rischio di fratture atipiche del femore legate alluso di bisfosfonati

sulla base delle prove disponibili, principalmente derivanti dagli studi epidemiologici e dalle segnalazioni post-immissione in commercio, il comitato ha concluso che luso di bisfosfonati può essere associato al rischio di fratture atipiche del femore e che il principale fattore di rischio associato a tali fratture sembra essere dato dal trattamento a lungo termine con bisfosfonati

il comitato ha concluso che le informazioni del prodotto di tutti i bisfosfonati devono contenere unavvertenza nella sezione 4.4 concernente il rischio di fratture atipiche del femore e che tale reazione avversa va elencata altresì nella sezione 4.8 dellRCP. Il comitato ha concluso inoltre che nella sezione 4.2 delle informazioni del prodotto per i bisfosfonati autorizzati per la cura dellosteoporosi devono essere aggiunte informazioni sulla necessità di valutare periodicamente lesigenza di proseguire il trattamento con i bisfosfonati, in particolare dopo cinque anni di cura, a seconda dei singoli pazienti.

Alla luce di quanto precede, il CHMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all?immissione in commercio per Aclasta (vedere allegato A), per cui il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglio illustrativo sono riportati nell?allegato I e nell?allegato III B e alle condizioni stabilite nell?allegato II del presente parere.