Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 75 mg, Hartkapseln

Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min)
• Akute, klinisch relevante Blutung.
• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, Gefäßaneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale Gefäßanomalien beinhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktioniertes Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) außer bei Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
• Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die Auswirkungen

auf die Überlebensdauer erwarten lassen.

• Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung mit Dabigatranetexilat an allen Körperstellen auftreten. Bei unerklärlichem Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Wertes oder unklarem Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung erhöhen das Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Risikofaktoren

Tabelle 2 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 2: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und Alter ≥ 75 Jahre pharmakokinetische Faktoren

Faktoren, die den Plasmaspiegel von	Erhebliche Risikofaktoren:
Dabigatran erhöhen		Mäßig beeinträchtigte
		Nierenfunktion (CrCl 30-
		50 ml/min)
		Starke F-
		Glykoproteinhemmer
		(siehe Abschnitte 4.3 und
		4.5)
	Gleichzeitige Behandlung
		mit leichten bis mäßigen
		F-Glykoproteinhemmern
		(z. B. Amiodaron,
		Verapamil, Chinidin und
		Ticagrelor; siehe
		Abschnitt 4.5)
	Geringfügige Risikofaktoren:

Pharmakodynamische Wechselwirkungen		Acetylsalicylsäure und andere
(siehe Abschnitt 4.5)		Thrombozytenaggregationshemmer wie
		Clopidogrel
	NSARs
		Clopidogrel
		SSRIs oder SNRIs
		Weitere Arzneimittel,
		welche die Hämostase
		beeinträchtigen können
Erkrankungen/Eingriffe mit besonderem		Angeborene oder erworbene
Blutungsrisiko		Gerinnungsstörungen
	Thrombozytopenie oder funktionelle
		Thrombozytendefekte
	Kürzlich durchgeführte Biopsie oder
		kürzlich aufgetretenes schweres Trauma
		Bakterielle Endokarditis
		Ösophagitis, Gastritis oder
		gastroösophageale Refluxkrankheit

Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 2 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (F-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots Praxbind (Idarucizumab) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.9, Management von Blutungskomplikationen).

Dosisreduzierung

Eine Dosisreduzierung gemäß den Angaben in Abschnitt 4.2 wird empfohlen.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarinclotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR- Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 3 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 3: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelwert)
dTT [ng/ml]	> 67
ECT [x-faches des oberen Normwerts]	Keine Daten verfügbar
aPTT [x-faches des oberen	> 1,3
Normwerts]
INR	Sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Daher kann bei chirurgischen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen invasiver Eingriffe ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Clearance von Dabigatran verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Wenn eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur Verfügung.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie sind die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Ein chirurgischer Eingriff/eine Intervention sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Wenn möglich, sollte Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem erhöhtem Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen

eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

In Tabelle 4 fast die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.

Tabelle 4: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen

Eingriffen zusammen

Nierenfunktion	Geschätzte	Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem
(CrCl in ml/min)	Halbwertzeit	elektiven Eingriff
	(Stunden)	Hohes Blutungsrisiko oder	Standardrisiko
		größerer Eingriff
≥ 80	ca. 13	2 Tage vorher	24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80	ca. 15	2 bis 3 Tage vorher	1 bis 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50	ca. 18	4 Tage vorher	2 bis 3 Tage vorher
			(> 48 Stunden)
Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierendeHämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach Entfernung des Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dosis von Dabigatranetexilat ein Intervall von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Zeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CrCl 30–50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit einem hohen operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen zur VTE- Prävention nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit F-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von F-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta- 2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien3 im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für Menschen vor.

In Tierversuchen wurde bei 70 mg/kg (was der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten entspricht) eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere traten nicht auf. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Bei der Entnahme der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Zur Entnahme der Hartkapseln sollte die rückseitige Folie abgezogen werden.
• Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
• Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TOWA Pharmaceutical Europe, S.L. C/ de Sant Martí, 75-97, Martorelles, 08107 Barcelona Spanien

Joint-Stock Company Olainfarm 5 Rupnicu Street, Olaine, LV-2114,

Latvia

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und die Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

	Einleitung der	Erhaltungsdosis ab	Anwendungsdauer
	Behandlung am Tag des	dem ersten Tag	der
	chirurgischen Eingriffs	nach dem Eingriff	Erhaltungsdosis
	1-4 Stunden postoperativ
Patienten nach elektivem chirurgischem	1 Kapsel	220 mg	10 Tage
Kniegelenksersatz	Dabigatranetexilat Towa	Dabigatranetexilat
	Pharmaceutical Europe zu	Towa
	110 mg	Pharmaceutical
		Europe einmal
		täglich,
		eingenommen als 2
		Kapseln zu 110 mg
Patienten nach elektivem chirurgischem			28-35 Tage
Hüftgelenksersatz
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten mit máBig beeintráchtigter	1 Kapsel	150 mg	10 Tage
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance,	Dabigatranetexilat Towa	Dabigatranetexilat	(Kniegelenksersatz)
CrCl 30-50 ml/min)	Pharmaceutical Europe zu	Towa	oder 28-35 Tage
	75 mg	Pharmaceutical	(Hüftgelenksersatz)
		Europe einmal
		täglich,
		eingenommen als 2
		Kapseln zu 75 mg
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*,
Amiodaron oder Chinidin erhalten
Patienten > 75 Jahre

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgischen Eingriffe gilt, dass bei nicht gesicherter Hämostase die Einleitung der Behandlung aufzuschieben ist. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann::

• Vor der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
• Die Nierenfunktion bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydratation und gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendet Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit	mittelgradiger Beeinträchtigung der	Nierenfunktion	(CrCl	30–
50 ml/min) wird	eine Dosisreduzierung empfohlen	(siehe Tabelle 1	oben	und
Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen F-Glykoprotein (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht

erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine kalibrierte quantitative Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit oder wiederholte Messungen der verdünnten Thrombinzeit ermöglichen eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen.. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe aufhebt (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle 18 dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters F-Glykoprotein. Bei

gleichzeitiger Anwendung von F-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol, Dronedaron, Clarithromycin und Ticagrelor) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken F-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Zeichen einer Blutung oder Anämie) erforderlich. Ein Blutgerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer gesteigerten Dabigatran-Exposition (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

F-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler
	Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron	Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron
	erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von
	Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach
	Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und
	um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol,	Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung
Ciclosporin	wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/	Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der
Pibrentasvir	Fixkombination aus den F-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und
	Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber
	Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung
	gegenüber F-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin.
	Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus
	untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen F-
	Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung
	nahe, dass die Hemmung von F-Glykoprotein durch Tacrolimus
	schwächer ist im Vergleich mit starken F-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg)
	und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und
	der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt
	jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von
	Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei
	Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden
	Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-
	Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache
	und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger
	ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter
	Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der
	AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von
	Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6fache und der
	AUC um etwa das 1,5fache).

	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat
	wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der
	Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache).
	Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran
	nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe mit einer Einzeldosis von 600 mg
	Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von
	Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen
	unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das
	1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der
	langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer
	Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach
	Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin	Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer
	Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal
	täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten
	Tag entweder mit oder ohne Chinidin.
	Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und
	Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw.
	das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal
	täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden
	Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der
	Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.
Ticagrelor	Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg
	Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor
	stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw.
	um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg
	zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für
	die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg
	Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg
	die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der
	Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das
	1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg
	Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg
	Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss
	bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von
	Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. Um das 1,23fache
	reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer
	Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.

Posaconazol Posaconazol hemmt das F-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

F-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-

Rifampicin,	Plasmaspiegel zu erwarten.
Johanniskraut
(Hypericum	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7
perforatum),	Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition
Carbamazepin	von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem
oder Phenytoin	Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so
	dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert
	entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der
	Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

z. B. Ritonavir	Beeinflussen das F-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als
sowie	Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung
Kombinationen	mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wird deshalb
von Ritonavir mit	nicht empfohlen.
anderen
Proteasehemmern
F-Glykoprotein-Substrate
Digoxin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe und Digoxin wurden in einer Studie an 24
	gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine
	klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition
	beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 6: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und

Thrombozytenaggregationshemmern

NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie
	verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit
	Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei
	Daueranwendung von NSARs erhöhte sich das Blutungsrisiko
	sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige
	Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer
	weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber
	Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-
	AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für
	die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der
	Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung
	bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden
	Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer

Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Niedermolekulares Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie Heparin z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert

untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin- Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran- Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 7: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin- Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).

Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH

Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen- Hemmern und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe.

Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-F-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Inaktiv kontrollierten VTE-Präventionstudien wurden 6.684 Patienten mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 150 mg oder 220 mg täglich behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutungen, die insgesamt bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit schwerer Blutungen (einschließlich

Wundblutungen) ist geringer als 2 %.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Prüfungen selten, doch können diese auftreten und unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 8 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 8: Nebenwirkungen

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff		Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Hämoglobin vermindert		Häufig
Anämie		Gelegentlich
Hämatokrit vermindert		Gelegentlich
Thrombozytopenie		Selten
Neutropenie		Häufigkeit nicht
Agranulozytose		Häufigkeit nicht
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-Überempfindlichkeit		Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion		Selten
Angiödem		Selten
Urticaria		Selten
Hautausschlag		Selten
Pruritus		Selten
Bronchospasmus		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutungen		Selten
Gefäßerkrankungen
Hämatom		Gelegentlich
Wundblutung		Gelegentlich
Blutung		Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten		Gelegentlich
Hämoptyse		Selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Blutung		Gelegentlich
Rektale Blutung		Gelegentlich
Hämorrhoidale Blutung		Gelegentlich
Durchfall		Gelegentlich
Übelkeit		Gelegentlich
Erbrechen		Gelegentlich
Gastrointestinale Ulzera. einschließlich		Selten
ösophagealer Ulzera
Gastroösophagitis		Selten
Gastroösophageale Refluxkrankheit		Selten
Bauchschmerzen		Selten
Dyspepsie		Selten
Dysphagie		Selten

Leber- und Gallenerkrankungen

Abnorme Leberfunktion / Abnormer		Häufig
Leberfunktionstest
ALT erhöht		Gelegentlich
AST erhöht		Gelegentlich
Leberenzyme erhöht		Gelegentlich
Hyperbilirubinämie		Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautblutung		Gelegentlich
Alopezie		Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämathrose		Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie		Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle		Selten
Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters		Selten
Blutige Absonderung		Selten
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung		Gelegentlich
Hämatom, postoperativ		Gelegentlich
Blutung, postoperativ		Gelegentlich
Absonderung, postoperativ		Gelegentlich
Wundsekretion		Gelegentlich
Blutung an der Inzisionsstelle		Selten
Anämie, postoperativ		Selten
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Wunddrainage		Selten
Drainage, postoperativ		Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke F-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht

gezogen werden. Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 9 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden klinischen Schlüsselstudien zur VTE-Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 9: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

	Dabigatranetexilat	Dabigatranetexilat	Enoxaparin
	150 mg	220 mg
	N (%)	N (%)	N (%)
Anzahl	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Schwere Blutungen	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Blutungen insgesamt	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verwenden.

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

97207.00.00

13.11.2018