Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 150 mg, Hartkapseln

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung mit Dabigatranetexilat an allen Körperstellen auftreten. Bei unerklärlichem Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Wertes oder unklarem Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn inSituationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen, die eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erfordern, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 3) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 3: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Pharmakodynamische und	Alter ≥ 75 Jahre
pharmakokinetische Faktoren
Faktoren, die den Dabigatran-	Erhebliche Risikofaktoren:
Plasmaspiegel erhöhen		Mäßig beeinträchtigte
		Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
	Starke F-Glykoproteinhemmer (siehe
		Abschnitte 4.3 und 4.5)
		Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis
		mäßigen F-Glykoproteinhemmern (z. B.
		Amiodaron, Verapamil, Chinidin und
		Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)

Geringfügige Risikofaktoren:

			Niedriges Körpergewicht (< 50 kg)
Pharmakodynamische		Acetylsalicylsäure und andere
Wechselwirkungen (siehe		Thrombozytenaggregationshemmer wie
Abschnitt 4.5)		Clopidogrel
	NSARs
		SSRIs oder SNRIs
		Arzneimittel, welche die
		Hämostase beeinträchtigen
		können
Erkrankungen/Eingriffe mit		Angeborene oder erworbene
besonderem Blutungsrisiko		Gerinnungsstörungen

• Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte
• Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma
• Bakterielle Endokarditis
• Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Refluxkrankheit

Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 3 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (F-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots Praxbind (Idarucizumab) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.9, Management von Blutungskomplikationen).

Dosisreduzierung

Eine Dosisreduzierung gemäß den Angaben in Abschnitt 4.2 sollte erwogen werden bzw. Wird empfohlen.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarinclotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 4 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein können (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4:	Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, die
	mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann
Test (Talspiegelwert)		Indikation
		SPAF und TVT/F
dTT [ng/ml]		> 200
ECT [x-faches des oberen Normwerts]	> 3
aPTT [x-faches des oberen Normwerts]	> 2
INR		Sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Daher kann bei chirurgischen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe (150 mg zweimal täglich) nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe

Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur Verfügung.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Pradaxa 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

In Tabelle 5 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.

Tabelle 5:	Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen
	Eingriffen
Nierenfunktion	Geschätzte	Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem
(CrCl in	Halbwertzeit	elektiven Eingriff
ml/min)	(Stunden)	Hohes Blutungsrisiko oder	Standardrisiko
		größerer Eingriff
≥ 80	ca. 13	2 Tage vorher	24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80	ca. 15	2 bis 3 Tage vorher	1 bis 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50	ca. 18	4 Tage vorher	2 bis 3 Tage vorher
			(> 48 Stunden)
Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dosis von

Dabigatranetexilat ein Intervall von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Zeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CrCl 30–50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit einem hohen operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit F-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von F-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta- 2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-KAntagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von Myokardinfarkten pro Jahr 0,82 % für 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,81 % für 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich bzw. 0,64 % für Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären

Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Phase-III-Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten: 0,4 % versus 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE- COVER II und 0,8 % versus 0,1 % in der Langzeitstudie RE-MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).

In der RE-SONATE-Studie, in welcher Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge

während der Stillzeit vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

Im Tierversuchen wurde bei 70 mg/kg (was der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten entspricht) eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere traten nicht auf. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Bei der Entnahme der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Zur Entnahme der Hartkapseln sollte die rückseitige Folie abgezogen werden.
• Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
• Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 1 angegeben.

	Tabelle 1:	Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE
			Dosisempfehlung
	Prävention von Schlaganfall und		300 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical
	systemischer Embolie bei erwachsenen	Europe, eingenommen als 1 Kapsel zu
	Patienten mit nicht valvulärem		150 mg zweimal täglich
	Vorhofflimmern mit einem oder mehreren
	Risikofaktoren (SPAF)
	Behandlung von tiefen Venenthrombosen	300 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical
	(TVT) und Lungenembolien (LE) sowie	Europe, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg
	Prävention von rezidivierenden TVT und LE	zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-
	bei Erwachsenen (TVT/LE)		tägige Behandlung mit einem parenteralen
			Antikoagulans
	Dosisreduzierung empfohlen
	Patienten ≥ 80 Jahre		Tagesdosis von Dabigatranetexilat Towa
	Patienten, die gleichzeitig Verapamil	Pharmaceutical Europe 220 mg, eingenommen als 1
	erhalten		Kapsel zu 110 mg zweimal täglich
	Dosisreduzierung ist zu erwägen
	Patienten zwischen 75 und 80 Jahren	Es sollte eine Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical
			Europe-Tagesdosis von 300 mg oder 220 mg auf
	Patienten mit mäßig beeinträchtigter
	Grundlage einer individuellen Beurteilung des
	Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
	thromboembolischen Risikos und des Blutungsrisikos
	Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder	gewählt werden
	gastroösophagealem Reflux
	Sonstige Patienten mit erhöhtem
	Blutungsrisiko

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl

< 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung und von Patienten > 75 Jahre:

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydratation und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), mindestens einmal jährlich - bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2:	Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE
Indikation	Anwendungsdauer
SPAF	Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.
TVT/LE	Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des
	Therapienutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst
	werden (siehe Abschnitt 4.4).
	Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden
	Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma,
	Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten
	Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne bis zur nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn vorherige Einzeldosen vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten

gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf Vitamin-K-Antagonisten: Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

• CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Behandlung begonnen werden
• CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe- Behandlung begonnen werden

Da Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe die International-Normalised-Ratio- (INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test nur dann, wenn der Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Behandlung durchgeführt wird. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe: Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 150 mg zweimal täglich kann bei Patienten eine Katheterablation durchgeführt werden. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe muss nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 1 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 1 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen F-Glykoproteinhemmern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern unter 18 Jahren für die Indikation TVT/LE ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung (SPAF, DVT/F)

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da dies das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine kalibrierte quantitative Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit oder wiederholte Messungen der verdünnten Thrombinzeit ermöglichen eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen.

Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe hemmt (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters F-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 6) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken F-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Tabelle 6: Wechselwirkungen mit Transportern

F-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler
	Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron	Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron
	erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von
	Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach
	Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und
	um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol,	Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung
Ciclosporin	wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/	Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der
Pibrentasvir	Fixkombination aus den F-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und
	Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber
	Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung
	gegenüber F-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin.
	Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus
	untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen F-
	Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung
	nahe, dass die Hemmung von F-Glykoprotein durch Tacrolimus
	schwächer ist im Vergleich mit starken F-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und
	oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der
	AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch
	von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil
	ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei
	Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden
	Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme
	beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache und der AUC
	um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei
	Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung
	(Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa
	das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der
	Cmax um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat
	wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der
	Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache).
	Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran
	nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron
	waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines
	aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und
	Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache
	erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von
	Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter
	Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe
	Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin	Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer
	Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal
	täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten
	Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig
	verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von
	Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache
	erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich
	500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein
	Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das
	1,15fache beobachtet.
Ticagrelor	Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg
	Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg
	die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das
	1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal
	täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die Cmax
	das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.

z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. Um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.

Posaconazol Posaconazol hemmt das F-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

F-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-

Plasmaspiegel zu erwarten.

Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

z. B. Ritonavir	Beeinflussen das F-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als
sowie	Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung
Kombinationen	mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wird deshalb
von Ritonavir mit	nicht empfohlen.
anderen
Proteasehemmern
F-Glykoprotein-Substrate
Digoxin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe und Digoxin wurden in einer Studie an 24
	gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine
	klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition
	beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 7:	Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und
	Thrombozytenaggregationshemmern
NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie
	verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit
	Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei
	Daueranwendung von NSARs in der RE-LY-Studie erhöhte sich
	das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei
	Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige
	Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer
	weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber
	Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-
	AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für
	die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der
	Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung
	bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden
	Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer
	Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren
	die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30-40 %
	erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg
	Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von
	12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei
	325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin,
Heparin	wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht
	gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen
	Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die
	Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-
	Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von
	Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach
	Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-
	Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität

beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 8: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin- Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.

Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH

Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen- Hemmern und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe.

Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-F-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurde in einer pivotalen Studie zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern, in zwei aktiv kontrollierten Studien zur Behandlung von TVT/LE und in einer aktiv kontrollierten Studie zur Prävention von TVT/LE beurteilt. In diesen vier Phase-III-Studien wurden 16.709 Patienten mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe behandelt (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Anzahl der untersuchten Patienten, maximale Tagesdosis in Phase-III- Studien

Indikation	Anzahl der mit	Maximale Tagesdosis
	Dabigatranetexilat
	Towa Pharmaceutical
	Europe behandelten
	Patienten
Prävention von Schlaganfall	6.059	300 mg
und systemischer Embolie bei	5.983	220 mg
Vorhofflimmern
Behandlung von TVT/LE	2.553	300 mg
(RE-COVER, RE-COVER II)
Prävention von TVT/LE (RE-	2.114	300 mg
MEDY, RESONATE)

Insgesamt traten bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu

3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem bei 19,4 % der Patienten der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE- Prävention und bei 10,5 % der Patienten in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE- Prävention auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 11 bis 14 dargestellt.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Prüfungen selten, doch können diese auftreten und unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen. Tabellarische Zusammenfassung der NebenwirkungenTabelle 10 zeigt die

Nebenwirkungen aus der klinischen Studie zur Prävention von thromboembolischem Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern und den Studien zur TVT/LE-Therapie und zur TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 10: Nebenwirkungen

	Häufigkeit
Systemorganklasse / Bevorzugter	Prävention von	TVT/LE-Behandlung und
Begriff	Schlaganfall und	TVT/LE-Prävention
	systemischer Embolie bei
	Vorhofflimmern
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie	Häufig	Gelegentlich
Hämoglobin	Gelegentlich	Nicht bekannt
vermindert
Thrombozytopenie	Gelegentlich	Selten
Hämatokrit vermindert	Selten	Nicht bekannt
Neutropenie	Häufigkeit nicht	Häufigkeit nicht
	bekannt	bekannt
Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-Überempfindlichkeit	Gelegentlich	Gelegentlich
Hautausschlag	Gelegentlich	Gelegentlich
Pruritus	Gelegentlich	Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion	Selten	Selten
Angiödem	Selten	Selten
Urtikaria	Selten	Selten
Bronchospasmus	Nicht bekannt	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutungen	Gelegentlich	Selten
Gefäßerkrankungen
Hämatom	Gelegentlich	Gelegentlich
Blutung	Gelegentlich	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten	Häufig	Häufig
Hämoptyse	Gelegentlich	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Blutung	Häufig	Häufig
Bauchschmerzen	Häufig	Gelegentlich
Diarrhoe	Häufig	Gelegentlich
Dyspepsie	Häufig	Häufig
Übelkeit	Häufig	Gelegentlich
Rektale Blutung	Gelegentlich	Häufig
Hämorrhoidale Blutung	Gelegentlich	Gelegentlich
Gastrointestinales Ulzera	Gelegentlich	Gelegentlich
Gastroösophagitis	Gelegentlich	Gelegentlich
Gastroösophageale Refluxkrankheit	Gelegentlich	Gelegentlich
Erbrechen	Gelegentlich	Gelegentlich
Dysphagie	Gelegentlich	Selten
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme Leberfunktion / abnorme	Gelegentlich	Gelegentlich
Leberfunktionstests
ALT erhöht	Gelegentlich	Gelegentlich
AST erhöht	Gelegentlich	Gelegentlich
Leberenzyme erhöht	Selten	Gelegentlich
Hyperbilirubinämie	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautblutung	Häufig	Häufig
Alopezie	Häufigkeit nicht bekannt	Häufigkeit nicht
		bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämathrose	Selten	Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich	Häufig	Häufig
Hämaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle	Selten	Selten
Blutung an der Eintrittsstelle eines	Selten	Selten
Katheters
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Traumatische Blutung	Selten	Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort	Selten	Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke F-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

Tabelle 11 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der Schlüsselstudie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 11: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

	Dabigatranetexilat	Dabigatranetexilat	Warfarin
	110 mg zweimal	150 mg zweimal
	täglich	täglich
Anzahl randomisierter	6.015	6.076	6.022
Patienten
Schwere Blutungen	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Intrakranielle Blutungen	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Obere gastrointestinale	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
Blutungen
Tödliche Blutung	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Leichte Blutungen	1.566 (13,16 %)	1.787 (14,85 %)	1.931 (16,37 %)
Blutungen insgesamt	1.759 (14,78 %)	1.997 (16,60 %)	2.169 (18,39 %)

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p < 0,05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren beobachtet. Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe- Behandlung auf.

Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

In Tabelle 12 sind die Blutungsereignisse in den gepoolten Schlüsselstudien RE- COVER und RE-COVER II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE) aufgeführt. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 12:	Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER
	II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und
	Lungenembolien (LE)
		Dabigatranetexilat	Warfarin		Risikoverhältnis
		150 mg zweimal			gegenüber Warfarin
		täglich			(95%-
					Konfidenzintervall)
Patienten in der		2.456	2.462
Sicherheitsanalyse
Schwere Blutungen	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)		0,60 (0,36, 0,99)
Intrakranielle Blutungen	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)		0,50 (0,09, 2,74)
Schwere gastrointestinale	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)		0,83 (0,36, 1,93)
Blutungen
Lebensbedrohliche Blutungen	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)		0,66 (0,19, 2,36)
Schwere Blutungen / klinisch	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)		0,56 (0,45, 0,71)
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)		0,67 (0,59, 0,77)
Gastrointestinale Blutungen	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)		1,27 (0,90, 1,82)
insgesamt

Die Blutungsereignisse wurden für beide Behandlungen ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (nur orale Behandlungsphase) erfasst. Dies beinhaltet alle während der Behandlung mit Dabigatranetexilat aufgetretenen Blutungsereignisse. Sämtliche während der Warfarin-Behandlung aufgetretenen Blutungen wurden berücksichtigt, bis auf jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.

In Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-MEDY zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 13:	Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention
	tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)
		Dabigatranetexilat	Warfarin	Risikoverhältnis
		150 mg zweimal täglich		gegenüber Warfarin
				(95%-
				Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten, N	1.430	1.426
Schwere Blutungen	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25, 1,16)
Intrakranielle Blutungen	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Nicht abschätzbar*
Schwere gastrointestinale	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Nicht abschätzbar*
Blutungen
Lebensbedrohliche		1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere Blutungen / klinisch	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41, 0,72)
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61, 0,83)
Gastrointestinale Blutungen	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)
insgesamt

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat

In Tabelle 14 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-SONATE zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten.

Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)

	Dabigatranetexilat	Placebo	Hazard Ratio
	150 mg zweimal		versus Placebo
	täglich		(95%-
			Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten, N
Schwere Blutungen	(0,3 %)		Nicht abschätzbar*
Intrakranielle Blutungen			Nicht abschätzbar*
Schwere gastrointestinale	2 (0,3 %)		Nicht abschätzbar*
Blutungen
Lebensbedrohliche Blutungen			Nicht abschätzbar*
Schwere Blutungen/klinisch	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43, 5,07)
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20, 2,61)
Gastrointestinale Blutungen	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46, 12,27)
insgesamt

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche (TVT/LE)

In der klinischen Studie 1160.88 erhielten insgesamt 9 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahre) mit der Diagnose primäre VTE eine orale Initialdosis von Dabigatranetexilat (1,71 [± 10 %] mg/kg Körpergewicht).

Auf Grundlage der mittels verdünnter Thrombinzeit (dTT) ermittelten Dabigatran- Konzentrationen und der klinischen Beurteilung wurde die Dosis auf eine Dabigatranetexilat-Zieldosis von 2,14 (± 10 %) mg/kg Körpergewicht eingestellt. Während der Behandlung kam es bei 2 Patienten (22,1 %) zu leichten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (gastroösophagealer Reflux / Bauchschmerzen; leichte Bauchbeschwerden und bei einem Patienten (11,1 %) trat in der Nachbehandlungsphase > 3 Tage nach dem Absetzen von Dabigatranetexilat eine nicht assoziierte schwerwiegende Nebenwirkung (rezidivierende Beinvenenthrombose) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen

Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verwenden.

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

97209.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13.11.2018