Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg, Hartkapseln

Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2).

• Akute, klinisch relevante Blutung.
• Läsionen oder Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann beispielsweise akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, Gefäßaneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale Gefäßanomalien beinhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien wie zum Beispiel unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) außer bei Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
• Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt.
• Gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung mit Dabigatranetexilat an allen Körperstellen auftreten. Bei unerklärlichem Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Wertes oder unklarem Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen die eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 4) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 4 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 4: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und	Alter ≥ 75 Jahre
pharmakokinetische Faktoren
Faktoren, die den Plasmaspiegel	Erhebliche Risikofaktoren:
von Dabigatran erhöhen		Mittelgradige
		Nierenfunktionseinschränkung
		(CrCl 30–50 ml/min)
	Gleichzeitige Behandlung mit F-
		Glykoproteinhemmern (einige F-
		Glykoproteinhemmer sind kontraindiziert,
		siehe Abschnitte
		4.3 und 4.5)

Geringfügige Risikofaktoren:

Niedriges Körpergewicht (< 50 kg)

Pharmakodynamische		Acetylsalicylsäure und andere
Wechselwirkungen		Thrombozytenaggregationshemmer wie
		Clopidogrel
	NSARSSRIs oder SNRIs
		Weitere Arzneimittel, welche die
		Hämostase
		beeinträchtigen können
Erkrankungen/Eingriffe mit		Angeborene oder erworbene
besonderem		Gerinnungsstörungen
Blutungsrisiko		Thrombozytopenie oder funktionelle
		Thrombozytendefekte
	Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich
		aufgetretenes schweres Trauma
		Bakterielle Endokarditis
		Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer
		Reflux

Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 4 weiter oben). Besondere Vorsicht ist

geboten, wenn Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (F-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots Praxbind (Idarucizumab) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.9, Management von Blutungskomplikationen).

Dosisreduzierung

Eine Dosisreduzierung gemäß den Angaben in Abschnitt 4.2 sollte erwogen werden bzw. Wird empfohlen.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarinclotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 5 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, mit denen rin erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelwert)	Indikation
	Primärprävention einer	SPAF und TVT/F
	venösen Thromboembolie bei
	orthopädischen Eingriffen
dTT [ng/ml]	> 67	> 200
ECT [x-faches des oberen	Keine Daten verfügbar	> 3
Norm]
aPTT [x-faches des oberen	> 1,3	> 2
Norm]
INR	Sollte nicht gemessen werden	Sollte nicht gemessen
		werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Daher kann bei chirurgischen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Die Patienten können bei einer Kardioversion weiterhin Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten. Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg zweimal täglich bei Patienten, die sich einer Katheterablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen invasiver Eingriffe ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Clearance von Dabigatran verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Wenn eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur Verfügung.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie sind die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

In Tabelle 6 fast die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen

Nierenfunktion	Geschätzte	Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor
(CrCl in	Halbwertzeit	einem elektiven Eingriff
ml/min)	(Stunden)	Hohes Blutungsrisiko oder	Standardrisiko
		größerer Eingriff
≥ 80	ca. 13	2 Tage vorher	24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80	ca. 15	2 bis 3 Tage vorher	1 bis 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50	ca. 18	4 Tage vorher	2i-3 Tage vorher
			(> 48 Stunden)
Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dosis von Dabigatranetexilat ein Intervall von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Zeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (CrCl 30–50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit einem hohen operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten vor und sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit F-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von F-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta- 2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-KAntagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von Myokardinfarkten pro Jahr 0,82 % für 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,81 % für 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich bzw. 0,64 % für Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten: 0,4 % vs. 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8 % vs. 0,1 % in der Langzeitstudie REMEDY; in dieser Studie war der Anstieg statistisch signifikant

(p = 0,022).

In der RE-SONATE Studie, in der Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für Menschen vor.

In Tierversuchen wurde bei 70 mg/kg (was der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten entspricht) eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere traten nicht auf. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Bei der Entnahme der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Zur Entnahme der Hartkapseln sollte die rückseitige Folie abgezogen werden.
• Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
• Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und die Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

	Tabelle 1:	Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention
		einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen
			Einleitung der	Erhaltungsdosis ab	Anwendungsdauer
			Behandlung am	dem ersten Tag	der Erhaltungsdosis
			Tag des	nach dem Eingriff
			chirurgischen
			Eingriffs 1-4
			Stunden
			postoperativ
	Patienten nach			220 mg
	elektivem		1 Kapsel	Dabigatranetexilat	10 Tage
	chirurgischem		Towa
		Dabigatranetexilat
	Kniegelenksersatz		Pharmaceutical
		Towa
	Patienten nach		Europe einmal
		Pharmaceutical
	elektivem		täglich,
		Europe zu 110 mg	28-35 Tage
	chirurgischem		eingenommen als 2
	Hüftgelenksersatz			Kapseln zu 110 mg
	Dosisreduzierung empfohlen
	Patienten mit mäßig
	beeinträchtigter
	Nierenfunktion			150 mg
	(Kreatinin-		1 Kapsel	Dabigatranetexilat
	Clearance, CrCl 30-	Towa	10 Tage
	Dabigatranetexilat
	50 ml/min)		Pharmaceutical	(Kniegelenksersatz)
		Towa
	Patienten, die		Europe einmal	oder 28-35 Tage
		Pharmaceutical
	gleichzeitig		täglich,	(Hüftgelenksersatz)
		Europe zu 75 mg
	Verapamil*,		eingenommen als 2
	Amiodaron oder			Kapseln zu 75 mg
	Chinidin erhalten
	Patienten ≥ 75 Jahre

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Vor der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden,

um Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Die Nierenfunktion bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydratation und gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einzunehmen.

Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn vorherige Einzeldosen vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen F-Glykoproteinhemmern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE

	Dosisempfehlung
Prävention von Schlaganfall und
systemischer Embolie bei erwachsenen	300 mg Dabigatranetexilat Towa
Patienten mit nicht valvulärem	Pharmaceutical Europe, eingenommen als
Vorhofflimmern mit einem oder mehreren	1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich
Risikofaktoren (SPAF)
Behandlung von tiefen Venenthrombosen	300 mg Dabigatranetexilat Towa
(TVT) und Lungenembolien (LE) sowie	Pharmaceutical Europe, eingenommen als
Prävention von rezidivierenden TVT und	1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich im
LE bei Erwachsenen (TVT/LE)	Anschluss an eine mindestens 5-tägige
	Behandlung mit einem parenteralen
	Antikoagulans
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten ≥ 80 Jahre	Tagesdosis von Dabigatranetexilat Towa
Patienten, die gleichzeitig Verapamil	Pharmaceutical Europe 220 mg,

	erhalten	eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg
		zweimal täglich
	Dosisreduzierung ist zu erwägen
	Patienten zwischen 75 und 80 Jahren	Es sollte eine Dabigatranetexilat Towa
	Patienten mit mäßig beeinträchtigter
	Pharmaceutical Europe-Tagesdosis von
	Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
	300 mg oder 220 mg auf Grundlage einer
	Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder
	individuellen Beurteilung des
	gastroösophagealem Reflux
	thromboembolischen Risikos und des
	Sonstige Patienten mit erhöhtem
	Blutungsrisikos gewählt werden
	Blutungsrisiko

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

• Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
• Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

Indikation Anwendungsdauer

SPAF Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.

TVT/LE Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des Therapienutzens gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne bis zur nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn vorherige Einzeldosen vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf Vitamin-K-Antagonisten: Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

• CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Behandlung begonnen werden
• CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe- Behandlung begonnen werden

Da Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe die International-Normalised-Ratio- (INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test nur dann, wenn der Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Behandlung durchgeführt wird. Bis zu

diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe: Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg zweimal täglich liegen keine Daten vor.

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 2 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 2 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat Towa

Pharmaceutical Europe-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen F-Glykoproteinhemmern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern unter 18 Jahren für die Indikation TVT/LE ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da dies das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine kalibrierte quantitative Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit oder wiederholte Messungen der verdünnten Thrombinzeit ermöglichen eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen.

Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe hemmt (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle

Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach örtlicher Verfügbarkeit, die Hinzuziehung eines Gerinnungsexperten erwogen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters F-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken F-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

F-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler
	Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das
	2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron	Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron
	erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von
	Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach
	Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und
	um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol,	Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung
Ciclosporin	wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/	Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der
Pibrentasvir	Fixkombination aus den F-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und
	Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber
	Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung
	gegenüber F-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin.
	Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus
	untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen F-
	Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung
	nahe, dass die Hemmung von F-Glykoprotein durch Tacrolimus
	schwächer ist im Vergleich mit starken F-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg)
	und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und
	der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt
	jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von
	Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei
	Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden
	Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-

	Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache
	und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger
	ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter
	Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der
	AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von
	Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6fache und der
	AUC um etwa das 1,5fache).
	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat
	wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der
	Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache).
	Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran
	nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe mit einer Einzeldosis von 600 mg
	Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von
	Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen
	unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das
	1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der
	langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer
	Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach
	Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin	Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer
	Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal
	täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten
	Tag entweder mit oder ohne Chinidin.
	Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und
	Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw.
	das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal
	täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden
	Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der
	Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.
Ticagrelor	Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg
	Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor
	stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw.
	um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg
	zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für
	die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg
	Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg
	die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der
	Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das
	1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg
	Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg
	Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss
	bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von
	Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. Um das 1,23fache
	reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer
	Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg
	Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die
	bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich
	mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw.

	um das 1,29fache an.
Posaconazol	Posaconazol hemmt das F-Glykoprotein ebenfalls in gewissem
	Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger
	Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe
	und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

F-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B.	Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-
Rifampicin,	Plasmaspiegel zu erwarten.
Johanniskraut
(Hypericum	Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7
perforatum),	Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition
Carbamazepin	von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem
oder Phenytoin	Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so
	dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert
	entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der
	Bioverfügbarkeit festzustellen.

Proteasehemmer wie Ritonavir

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

z. B. Ritonavir	Beeinflussen das F-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als
sowie	Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung
Kombinationen	mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wird deshalb
von Ritonavir mit	nicht empfohlen.
anderen
Proteasehemmern
F-Glykoprotein-Substrate
Digoxin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe und Digoxin wurden in einer Studie an 24
	gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine
	klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition
	beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen verabreicht werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und

Thrombozytenaggregationshemmern
NSARs	Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie
	verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit
	Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei
	Daueranwendung von NSARs erhöhte sich das Blutungsrisiko
	sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel	Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige
	Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer
	weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber
	Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-
	AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für
	die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der
	Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung
	bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden
	Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer
	Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die
	Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30-40 %
	erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg
	Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12
	% auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325
	mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie
Heparin	z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert
	untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-
	Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-
	Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis
	geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat
	allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran
	bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere
	Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit
	Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende
	Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch
	relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine
	signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit
	Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 9: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin- Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).

Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH

Pantoprazol Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-

Hemmern und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe.

Ranitidin Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-F-System verstoffwechselt und haben in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450- Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine entsprechenden Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurde in zehn Phase- III-Studien an 23.393 Patienten beurteilt, die mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe behandelt wurden (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Anzahl der untersuchten Patienten, maximale Tagesdosis in Phase-III- Studien

Indikation	Anzahl der mit	Maximale Tagesdosis
	Dabigatranetexilat Towa
	Pharmaceutical Europe
	behandelten Patienten
Primärprävention einer	6.684	220 mg
venösen Thromboembolie
bei orthopädischen
Eingriffen
Prävention von Schlaganfall	6.059	300 mg
und systemischer Embolie	5.983	220 mg
bei Vorhofflimmern
Behandlung von	2.553	300 mg
TVT/LE (RE-COVER,
RE-COVER II)
Prävention von TVT/LE	2.114	300 mg
(RE-MEDY, RESONATE)

Insgesamt traten bei ca. 9 % der nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz behandelten Patienten (Kurzzeitbehandlung bis zu 42 Tage), bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen; diese traten bei etwa 14 % der nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz kurzzeitig behandelten Patienten, bei 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der TVT/LE-Patienten auf. Blutungen traten außerdem bei 19,4 % der Patienten der RE- MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention und bei 10,5 % der Patienten in der RE- SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 12 bis 16 dargestellt.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Prüfungen selten, doch können diese auftreten und unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden

führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 11 zeigt die Nebenwirkungen aus den klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz sowie zur Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern und den Studien zur TVT/LE-Therapie und zur TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, <1/10), gelegentlich ( 1/1.000, <1/100), selten ( 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 11: Nebenwirkungen

		Häufigkeit
Systemorganklasse /	Primärprävention von VTE	Prävention von	Prävention und
Bevorzugter Begriff	nach chirurgischem Hüft-	Schlaganfall und
	oder	systemischer Embolie
	Kniegelenkersatz	bei Vorhofflimmern	Behandlung von
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie	Gelegentlich	Häufig	Gelegentlich
Hämoglobin	Häufig	Gelegentlich	Häufigkeit nicht
vermindert			bekannt
Thrombozytopenie	Selten	Gelegentlich	Selten
Hämatokrit	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
vermindert
Neutropenie	Häufigkeit nicht bekannt	Häufigkeit nicht	Häufigkeit nicht
		bekannt	bekannt
Agranulozytose	Häufigkeit nicht bekannt	Häufigkeit nicht	Häufigkeit nicht
		bekannt	bekannt
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-	Gelegentlich	Gelegentlich	Gelegentlich
Überempfindlichkeit
Hautausschlag	Selten	Gelegentlich	Gelegentlich
Pruritus	Selten	Gelegentlich	Gelegentlich
Anaphylaktische	Selten	Selten	Selten
Reaktion
Angiödem	Selten	Selten	Selten
Urtikaria	Selten	Selten	Selten
Bronchospasmus	Nicht bekannt	Nicht bekannt	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle	Selten	Gelegentlich	Selten
Blutungen
Gefäßerkrankungen
Hämatom	Gelegentlich	Gelegentlich	Gelegentlich
Blutung	Selten	Gelegentlich	Gelegentlich
Wundblutung	Gelegentlich	-
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten	Gelegentlich	Häufig	Häufig
Hämoptysen	Selten	Gelegentlich	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale	Gelegentlich	Häufig	Häufig

Blutung
Bauchschmerzen	Selten		Häufig	Gelegentlich
Durchfall	Gelegentlich		Häufig	Gelegentlich
Dyspepsie	Selten		Häufig	Häufig
Übelkeit	Gelegentlich		Häufig	Gelegentlich
Rektale Blutung	Gelegentlich		Gelegentlich	Häufig
Hämorrhoidale	Gelegentlich		Gelegentlich	Gelegentlich
Blutung
Gastrointestinale	Selten		Gelegentlich	Gelegentlich
Ulzera
einschließlich
ösophagealer Ulzera
Gastroösophagitis	Selten		Gelegentlich	Gelegentlich
Gastroösophageale	Selten		Gelegentlich	Gelegentlich
Refluxkrankheit
Erbrechen	Gelegentlich		Gelegentlich	Gelegentlich
Dysphagie	Selten		Gelegentlich	Selten
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme	Häufig		Gelegentlich	Gelegentlich
Leberfunktion /
abnorme
Leberfunktionstests
ALT erhöht	Gelegentlich		Gelegentlich	Gelegentlich
AST erhöht	Gelegentlich		Gelegentlich	Gelegentlich
Leberenzyme erhöht	Gelegentlich		Selten	Gelegentlich
Hyperbilirubinämie	Gelegentlich		Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautblutung	Gelegentlich		Häufig	Häufig
Alopezie	Häufigkeit nicht bekannt		Häufigkeit nicht	Häufigkeit nicht
			bekannt	bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämathrose	Gelegentlich		Selten	Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale	Gelegentlich		Häufig	Häufig
Blutung,
einschließlich
Hämaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer	Selten		Selten	Selten
Injektionsstelle
Blutung an der	Selten		Selten	Selten
Eintrittsstelle eines
Katheters
Blutige	Selten		-
Absonderung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische	Gelegentlich		Selten	Gelegentlich
Blutung
Blutung an der	Selten		Selten	Selten
Inzisionsstelle
Hämatom,	Gelegentlich		-	-
Postoperativ
Blutung,	Gelegentlich		-
Postoperatives
Anämie,	Selten		-	-
Postoperatives

Absonderung,		Gelegentlich	-	-
Postoperatives
Wundsekretion		Gelegentlich	-	-
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Wunddrainage		Selten	-	-
Drainage,		Selten	-	.
Postoperatives
Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke F-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Tabelle 12 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden klinischen Schlüsselstudien zur VTE- Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 12:	Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung
	Dabigatranetexilat	Dabigatranetexilat	Enoxaparin
	150 mg einmal	220 mg einmal
	täglich N (%)	täglich N (%)	N (%)
Anzahl	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Schwere	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Blutungen
Blutungen	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)
insgesamt

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in

der Schlüsselstudie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 13:	Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von
	thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien
	bei Patienten mit Vorhofflimmern
		Dabigatranetexilat	Dabigatranetexilat	Warfarin
		110 mg zweimal	150 mg zweimal
		täglich	täglich
Anzahl		6.015	6.076	6.022
randomisierter
Patienten
Schwere Blutungen	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Intrakranielle		27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Blutungen
Obere		134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
gastrointestinale
Blutungen
Tödliche		26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Blutungen
Leichte Blutungen		1.566 (13,16 %)	1.787 (14,85 %)	1.931 (16,37 %)
Blutungen		1.759 (14,78 %)	1.997 (16,60 %)	2.169 (18,39 %)
insgesamt

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, wiesen ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen auf als Patienten unter Warfarin (p < 0,05). Zudem wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, wiesen ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen auf als Patienten unter Warfarin (Risikoverhältnis 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren beobachtet.

Der klinische Vorteil von Dabigatran in Bezug auf die Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. Nierenfunktionseinschränkungen, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder F-Glykoproteinhemmern). Zwar ist das Risiko für schwere Blutungen bei Behandlung mit Gerinnungshemmern in bestimmten Patientengruppen höher, doch besteht unter Dabigatran ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen, die typischerweise innerhalb der ersten 3 bis

6 Monate nach Beginn einer Dabigatran-Behandlung auf.

Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

In Tabelle 14 sind die Blutungsereignisse in den gepoolten Schlüsselstudien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE) aufgeführt. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 14:	Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER
	II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und
	Lungenembolien (LE)
		Dabigatranetexilat	Warfarin	Risikoverhältnis
		150 mg zweimal		gegenüber Warfarin
		täglich.		(95%-
				Konfidenzintervall)
Patienten in der		2.456	2.462
Sicherheitsanalyse
Schwere Blutungen		24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36, 0,99)
Intrakranielle		2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09, 2,74)
Blutungen
Schwere		10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36, 1,93)
gastrointestin
ale
Blutungen
Lebensbedro		4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19, 2,36)
hliche
Blutungen
Schwere		109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45, 0,71)
Blutungen/klinisch
relevante Blutungen
Blutungen		354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59, 0,77)
insgesamt
Gastrointestin		70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90, 1,82)
ale Blutungen
insgesamt

Die Blutungsereignisse wurden für beide Behandlungen ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (nur orale Behandlungsphase) erfasst. Dies beinhaltet alle während der Behandlung mit Dabigatranetexilat aufgetretenen Blutungsereignisse. Sämtliche während der Warfarin- Behandlung aufgetretenen Blutungen wurden berücksichtigt, bis auf jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.

In Tabelle 15

zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-MEDY zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 15:	Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention
	tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)
		Dabigatranetexilat	Warfarin	Risikoverhältnis
		150 mg zweimal		gegenüber Warfarin
		täglich.		(95%-
				Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten, N	1.430	1.426
Schwere Blutungen		13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25, 1,16)
Intrakranielle		2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Nicht abschätzbar*

Blutungen
Schwere	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Nicht abschätzbar*
gastrointestinale
Blutungen
Lebensbedrohliche	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41, 0,72)
Blutungen/klinisch
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61, 0,83)
Gastrointestinale	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)
Blutungen insgesamt

* Hazard Rationicht abschätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat

In Tabelle 16

zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-SONATE zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten.

Tabelle 16:	Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention
	tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)
		Dabigatranetexilat	Placebo	Risikoverhältnis
		150 mg zweimal		gegenüber Placebo
		täglich.		(95%-
				Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten
Schwere Blutungen		(0,3 %)		Nicht abschätzbar*
Intrakranielle				Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere		2 (0,3 %)		Nicht abschätzbar*
gastrointestinale
Blutungen
Lebensbedrohliche				Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere		36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43, 5,07)
Blutungen/klinisch
Blutungen insgesamt	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20, 2,61)
Gastrointestinale		5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46, 12,27)
Blutungen insgesamt

* Hazard Rationicht abschätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre

für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche (TVT/LE)

In der klinischen Studie 1160.88 erhielten insgesamt 9 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahre) mit der Diagnose primäre VTE eine orale Initialdosis von Dabigatranetexilat (1,71 [± 10 %] mg/kg Körpergewicht).

Auf Grundlage der mittels verdünnter Thrombinzeit (dTT) ermittelten Dabigatran- Konzentrationen und der klinischen Beurteilung wurde die Dosis auf eine Dabigatranetexilat-Zieldosis von 2,14 (± 10 %) mg/kg Körpergewicht eingestellt. Während der Behandlung kam es bei 2 Patienten (22,1 %) zu leichten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (gastroösophagealer Reflux / Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden) und bei einem Patienten (11,1 %) trat in der Nachbehandlungsphase > 3 Tage nach dem Absetzen von Dabigatranetexilat eine nicht behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkung (rezidivierende Beinvenenthrombose) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee-3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verwenden.

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

97208.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13.11.2018