Dabigatran Laboratorios Liconsa 150 mg Hartkapseln

Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten
• eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 bei Kindern und Jugendlichen
• Akute, klinisch relevante Blutung
• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien beinhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
• Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt
• Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung überall auftreten. Im Falle eines unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht aktivierte), rekombinante Faktor-VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkonzentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen

Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 4) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 4 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 4:	Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können
		Risikofaktor
Pharmakodynamische und	Alter ≥ 75 Jahre
pharmakokinetische Faktoren
Faktoren, die den Dabigatran-	Erhebliche Risikofaktoren:
Plasmaspiegel erhöhen	•	Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl
			30-50 ml/min) bei erwachsenen Patienten
		•	Starke F-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3
			und 4.5)
		•	Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen
			F-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil,
			Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5)
		Geringfügige Risikofaktoren:
		•	Niedriges Körpergewicht (< 50 kg) bei erwachsenen
			Patienten
Pharmakodynamische	•	Acetylsalicylsäure und andere
Wechselwirkungen		Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel
(siehe Abschnitt 4.5)	•	NSARs
		•	SSRIs oder SNRIs
		•	Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase
			beeinträchtigen können

	Risikofaktor
Erkrankungen/Eingriffe	•	Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen
mit besonderem	•	Thrombozytopenie oder funktionelle
Blutungsrisiko		Thrombozytendefekte
	•	Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich
		aufgetretenes schweres Trauma
	•	Bakterielle Endokarditis
	•	Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophagealer Reflux

Für erwachsene Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und F-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskomplikationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Abschätzung. Dabigatranetexilat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofaktoren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, Enzephalitis und intrakraniellem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Patienten sollte Dabigatranetexilat nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 4 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (F-Glykoproteinhemmern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinformationen der Protonenpumpen-Hemmer zu beachten.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimittels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen. Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 5 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 5: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelmessung)	Indikation
	SPAF und TVT/LE
dTT [ng/ml]	> 200
ECT [x-faches der oberen Norm]	> 3
aPTT [x-faches der oberen Norm]	> 2
INR	sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden. Bei Patienten, die sich einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Dabigatran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte

vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) für Dabigatran zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Dabigatran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat 2-4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 6 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Nierenfunktion	Geschätzte	Dabigatranetexilat sollte vor einem elektiven Eingriff
(CrCl in	Halbwertszeit	abgesetzt werden
ml/min)	(Stunden)	Hohes Blutungsrisiko	Standardrisiko
		oder größerer Eingriff
≥ 80	ca. 13	2 Tage vorher	24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80	ca. 15	2-3 Tage vorher	1-2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50	ca. 18	4 Tage vorher	2-3 Tage vorher (> 48 Stunden)

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7:	Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei
	Kindern und Jugendlichen
Nierenfunktion	Dabigatran vor einem elektiven Eingriff absetzen
(eGFR in ml/min/1,73 m2)
> 80		24 Stunden vorher
50-80		2 Tage vorher
< 50		Diese Patienten wurden nicht in Studien untersucht (siehe
		Abschnitt 4.3).

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dabigatranetexilat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 4), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit F-Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von F-Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid- Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper)

könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (SPAF, siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von MI pro Jahr 0,82 % bei 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich, 0,81 % bei 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,64 % bei Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativem Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten

≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Phase-III-Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten: 0,4 % versus 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8 % versus 0,1 % in der Langzeitstudie RE-MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).

In der RE-SONATE-Studie, in welcher Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tumorerkrankungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit einer Erkrankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung eines parenteral zu verabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Dabigatranetexilat sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Dabigatranetexilat unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Menschen verfügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 5-10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit, einhergehend mit einem Anstieg fetaler Missbildungen, beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach höhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium mit Trockenmittelbeschichtung–Aluminium-Blisterpackung (OPA/Alu/F// PE/Alu/LDPE-Blisterpackung)

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium–Aluminium-Blisterpackung (oPA/Alu/PVC//Alu-Blisterpackung)

Nicht über 30ºC lagern.

Weiße HDPE-Flasche

Nicht über 30 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie allergisch gegen Dabigatranetexilat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
• wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist.
• wenn Sie gegenwärtig bluten.
• wenn Sie an einer Erkrankung eines Körperorgans leiden, die das Risiko einer schwerwiegenden Blutung erhöht (z. B. Magengeschwür, Hirnverletzung oder -blutung, kürzlich durchgeführte Hirn- oder Augenoperation).
• wenn bei Ihnen eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden.
• wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das Sie vor der Bildung von Blutgerinnseln schützt (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban oder Heparin), außer bei einem Wechsel der blutgerinnungshemmenden Behandlung, wenn bei Ihnen ein venöser oder arterieller Zugang vorliegt, durch den Heparin geleitet wird, um die Durchgängigkeit zu erhalten, oder wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert wird.
• wenn Sie eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung haben.
• wenn Sie orales Ketoconazol oder Itraconazol einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen).
• wenn Sie orales Ciclosporin einnehmen (ein Arzneimittel, das die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindert).
• wenn Sie Dronedaron einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag).
• wenn Sie ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir einnehmen (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C).
• wenn Sie eine künstliche Herzklappe erhalten haben und daher ständig blutverdünnende Substanzen einnehmen müssen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einnehmen. Sie müssen gegebenenfalls auch während der Behandlung mit diesem Arzneimittel Ihren Arzt zu Rate ziehen, wenn Sie Symptome feststellen oder operiert werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Störung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist:

• Wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, z. B.:
  • wenn bei Ihnen kürzlich Blutungen aufgetreten sind.
  • wenn bei Ihnen im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist.
  • wenn Sie eine schwerwiegende Verletzung erlitten haben (z. B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss).
  • wenn Sie an einer Entzündung der Speiseröhre oder des Magens leiden.
  • wenn Sie an Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre leiden (Reflux-Krankheit).

• • wenn Sie Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen könnten. Siehe „Einnahme von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa zusammen mit anderen
    Arzneimitteln“.
  • wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam.
  • wenn Sie an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leiden.
  • wenn Sie wissen, dass Ihre Nierenfunktion eingeschränkt ist, oder Sie an Austrocknung leiden (Symptome wie Durstgefühl oder das Ausscheiden von geringen Mengen dunkel gefärbtem [konzentriertem] / schäumendem Urin).
  • wenn Sie älter als 75 Jahre sind.
  • wenn Sie ein erwachsener Patient sind und nicht mehr als 50 kg wiegen.
  • nur bei Anwendung bei Kindern: wenn das Kind eine Infektion im Gehirn oder um das Gehirn herum hat.
• Wenn Sie schon einmal einen Herzanfall hatten oder bei Ihnen Erkrankungen, die das Risiko für einen Herzanfall erhöhen, festgestellt wurden.
• Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht. In diesem Fall wird die Anwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa ist erforderlich

• Wenn bei Ihnen eine Operation erforderlich ist:
  In diesem Fall muss Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa dann vorübergehend abgesetzt werden, weil das Blutungsrisiko während und kurz nach einer Operation erhöht ist. Es ist sehr wichtig, dass Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.
• Wenn im Rahmen einer Operation ein Katheter oder eine Injektion in Ihre Wirbelsäule appliziert wird (z. B. für eine Epidural- oder Spinalanästhesie oder zur Schmerzlinderung):
  • Es ist sehr wichtig, dass Sie Dabigatranetexilat vor und nach der Operation genau zu den von Ihrem Arzt vorgeschriebenen Zeiten einnehmen.
  • Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn nach der Narkose Taubheit oder Schwäche in den Beinen auftritt oder wenn Sie Probleme mit dem Darm oder der Blase haben, da eine sofortige Behandlung erforderlich ist.
• Wenn Sie während der Behandlung stürzen oder sich verletzen, besonders wenn Sie sich den Kopf stoßen, begeben Sie sich bitte sofort in medizinische Behandlung. Sie müssen gegebenenfalls von einem Arzt untersucht werden, da möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.
• Wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer als Antiphospholipid-Syndrom bezeichneten Erkrankung (einer Störung des Immunsystems, die das Risiko von Blutgerinnseln erhöht) leiden, teilen Sie dies Ihrem Arzt mit, der entscheiden wird, ob die Behandlung verändert werden muss.

Einnahme von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung mit Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa insbesondere dann, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen/anwenden:

• Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Heparin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure)
• Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol), ausgenommen Arzneimittel gegen Pilzinfektionen zur Anwendung auf der Haut
• Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Chinidin oder Verapamil). Wenn Sie ein Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, kann Ihr Arzt Sie anweisen (abhängig von der Erkrankung, für die Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa verschrieben bekommen), eine niedrigere Dosis Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einzunehmen. Siehe Abschnitt 3.
• Arzneimittel, die die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation verhindern (z. B. Tacrolimus, Ciclosporin)
• ein Kombinationspräparat mit Glecaprevir und Pibrentasvir (ein Arzneimittel gegen Viren zur Behandlung von Hepatitis C)
• entzündungshemmende und schmerzstillende Arzneimittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac)
• Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel gegen Depressionen)
• Antidepressiva (hier: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder selektive Serotonin- Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer)
• Rifampicin oder Clarithromycin (Antibiotika)
• antivirale Arzneimittel gegen AIDS (z. B. Ritonavir)
• einige Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenytoin)

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Wirkungen von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht bekannt. Sie sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass dies unbedenklich ist. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollten Sie vermeiden, schwanger zu werden, während Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einnehmen. Sie sollten nicht stillen, während Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa hat keine bekannte Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dabigatranetexilat AXiromed-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Die in der entsprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis ist auf der Grundlage des Körpergewichts und des Alters des Kindes zu verschreiben. Für Dosierungen, die mit diesem Arzneimittel nicht angewendet werden können, stehen andere Stärken und Darreichungsformen zur Verfügung.

Bei Wechsel der Formulierung ist möglicherweise eine Änderung der verschriebenen Dosis notwendig. Die in der entsprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1:	Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE
		Dosisempfehlung
Prävention von Schlaganfall und	300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu
systemischer Embolie bei	150 mg zweimal täglich
erwachsenen Patienten mit nicht
valvulärem Vorhofflimmern mit
einem oder mehreren Risikofaktoren
(SPAF)
Behandlung von TVT und LE sowie	300 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu
Prävention von rezidivierenden TVT	150 mg zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens
und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)	5-tägige Behandlung mit einem parenteralen
		Antikoagulans
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten ≥ 80 Jahre	Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen
Patienten, die gleichzeitig Verapamil	als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich
erhalten
Dosisreduzierung ist zu erwägen
Patienten zwischen 75 und 80 Jahren	Es sollte eine Dabigatranetexilat-Tagesdosis von 300 mg
Patienten mit mäßig beeinträchtigter	oder 220 mg auf Grundlage einer individuellen
Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)	Beurteilung des thromboembolischen Risikos und des

Patienten mit Gastritis, Ösophagitis	Blutungsrisikos gewählt werden
oder gastroösophagealem Reflux
Sonstige Patienten mit erhöhtem
Blutungsrisiko

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Dabigatranetexilat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

• Vor Einleitung der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
• Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel), bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2:	Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE
Indikation	Anwendungsdauer
SPAF	Die Behandlung sollte langfristig erfolgen.
TVT/LE	Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abschätzung des Therapienutzens
	gegenüber dem Blutungsrisiko individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
	Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf vorübergehenden
	Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und
	eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer

idiopathischen TVT oder LE basieren.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

• CrCl ≥ 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden
• CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat-Behandlung begonnen werden

Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Während der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich kann bei Patienten eine Katheterablation durchgeführt werden. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat muss nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 1 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 1 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl30-50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranetexilat-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und leichten bis mäßigen F-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat

bei Kindern und Jugendlichen.

Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Zur Behandlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans beginnen. Zur Prävention von rezidivierenden VTE sollte die Behandlung im Anschluss an die vorhergehende Behandlung beginnen.

Dabigatranetexilat-Kapseln sollten zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Dabigatranetexilat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 3 zu entnehmen. Im weiteren Verlauf der Behandlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 3: Dabigatranetexilat-Einzeldosen und -Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren

Körpergewicht/Alter-Kombinationen	Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Körpergewicht in kg	Alter in Jahren	in mg	in mg
11 bis < 13	8 bis < 9
13 bis < 16	8 bis < 11
16 bis < 21	8 bis < 14
21 bis < 26	8 bis < 16
26 bis < 31	8 bis < 18
31 bis < 41	8 bis < 18
41 bis < 51	8 bis < 18
51 bis < 61	8 bis < 18
61 bis < 71	8 bis < 18
71 bis < 81	8 bis < 18
> 81	10 bis < 18

Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern: 300 mg: zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln

260 mg: eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln

220 mg: zwei 110-mg-Kapseln

185 mg: eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel

150 mg: eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 sollten mit der in Tabelle 3 angegebenen Dosis behandelt werden.

Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion besteht (z. B. bei Hypovolämie, Dehydration und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszugleichen.

Absetzen von Dabigatranetexilat

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans:

Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat sollte 0-2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräparates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat auf Vitamin-K-Antagonisten:

Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Dabigatranetexilat--Behandlung begonnen werden.

Da Dabigatranetexilat die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat-Behandlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat:

Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskomplikationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete

unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran hemmt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfaktorenkonzentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Wie ist Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einzunehmen?

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa kann bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Zur Behandlung von Kindern unter 8 Jahren gibt es andere, dem Alter angemessene Darreichungsformen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa in den folgenden Fällen wie empfohlen ein:

Zur Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel infolge von Herzrhythmusstörungen und Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg (eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal pro Tag).

Wenn Sie 80 Jahre oder älter sind, ist die empfohlene Tagesdosis 220 mg (eingenommen als

1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Wenn Sie ein Verapamil enthaltendes Arzneimittel einnehmen, sollten Sie mit einer reduzierten Tagesdosis von 220 mg Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa (eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag) behandelt werden, da bei Ihnen sonst ein höheres Blutungsrisiko besteht.

Wenn bei Ihnen ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine Tagesdosis von 220 mg verschreiben (eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal pro Tag).

Sie können dieses Arzneimittel weiter einnehmen, wenn Ihr Herzschlag durch eine sogenannte Kardioversion oder einen Eingriff namens Katheterablation von Vorhofflimmern normalisiert werden soll. Nehmen Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Wenn im Rahmen eines Eingriffs, der perkutane Koronarintervention mit Stent-Einsatz genannt wird, ein Medizinprodukt (Stent) in ein Blutgefäß eingesetzt wurde, um dieses offen zu halten, können Sie mit Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa behandelt werden, nachdem Ihr Arzt entschieden hat, dass sich die Blutgerinnung normalisiert hat. Nehmen Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei Kindern

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa sollte zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht. Ihr Arzt wird die richtige Dosis festlegen. Im weiteren Verlauf der Behandlung wird Ihr Arzt die Dosis möglicherweise anpassen. Wenden Sie alle anderen Arzneimittel weiter an, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie die Anwendung eines Arzneimittels beenden sollen.

Tabelle 1 zeigt die Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa-Einzeldosen und - Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg). Die Dosen richten sich nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren.

Tabelle 1:	Dosierungstabelle für Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa-Kapseln
Körpergewicht/Alter-Kombinationen		Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Körpergewicht in kg	Alter in Jahren		in mg	in mg
11 bis unter 13 kg	8 bis unter 9 Jahren
13 bis unter 16 kg	8 bis unter 11 Jahren
16 bis unter 21 kg	8 bis unter 14 Jahren
21 bis unter 26 kg	8 bis unter 16 Jahren
26 bis unter 31 kg	8 bis unter 18 Jahren
31 bis unter 41 kg	8 bis unter 18 Jahren
41 bis unter 51 kg	8 bis unter 18 Jahren
51 bis unter 61 kg	8 bis unter 18 Jahren
61 bis unter 71 kg	8 bis unter 18 Jahren
71 bis unter 81 kg	8 bis unter 18 Jahren
81 kg und darüber	10 bis unter 18 Jahren
Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als einer Kapsel erfordern:
300 mg:	zwei 150-mg-Kapseln oder vier 75-mg-Kapseln
260 mg:	eine 110-mg- und eine 150-mg-Kapsel oder
	eine 110-mg- und zwei 75-mg-Kapseln
220 mg:	zwei 110-mg-Kapseln
185 mg:	eine 75-mg- und eine 110-mg-Kapsel
150 mg:	eine 150-mg-Kapsel oder zwei 75-mg-Kapseln

Wie ist Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa einzunehmen?

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa kann bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren angewendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen mit einem Glas Wasser, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Sie dürfen die Kapseln nicht zerbrechen, kauen oder den Kapselinhalt ausleeren, weil dies das Risiko für Blutungen erhöhen kann.

Umstellung der gerinnungshemmenden Behandlung

Stellen Sie Ihre gerinnungshemmende Behandlung nur auf Anweisung Ihres Arztes um.

Wenn Sie eine größere Menge von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa eingenommen haben, als Sie sollten

Bei Einnahme einer zu großen Menge von diesem Arzneimittel ist das Blutungsrisiko erhöht. Verständigen Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben. Es sind spezielle Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

Wenn Sie die Einnahme von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa vergessen haben

Eine vergessene Dosis kann bis 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis sollte ausgelassen werden, wenn die verbleibende Zeit bis zur nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa abbrechen

Nehmen Sie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa genau nach Anweisung ein. Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da das Risiko für eine Bildung von Blutgerinnseln höher sein kann, wenn Sie die Behandlung zu früh abbrechen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen nach der Einnahme von Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa eine Magenverstimmung auftritt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters F-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 8) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken F-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Transportern

F-Glykoproteinhemmer

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Ketoconazol	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die
	Gesamt- AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38fache
	bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von
	einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und
	Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache
	erhöht.
Dronedaron	Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron
	erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um
	etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg
	Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache
	nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol, Ciclosporin	Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung
	wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/ Pibrentasvir	Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der
	Fixkombination aus den F-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und
	Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran
	und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung
	gegenüber F-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin.
	Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus
	untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen
	F-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung
	nahe, dass die Hemmung von F-Glykoprotein durch Tacrolimus
	schwächer ist im Vergleich mit starken F-Glykoproteinhemmern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und
	oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC
	von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der
	Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe
	Abschnitte 4.2 und 4.4).
	Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung
	der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von
	Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg
	der Cmax um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache).
	Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer
	Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa
	das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei
	Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das
	1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).
	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat
	wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der Cmax
	um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt
	sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden
	erklären.

Amiodaron	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat mit einer
	Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der
	Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im
	Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um
	etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der
	langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer
	Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen
	von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin	Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer
	Gesamtdosis von 1 000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an
	drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder
	mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin
	wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das
	1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich
	500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein
	Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das
	1,15fache beobachtet.
Ticagrelor	Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg
	Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die
	AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das
	1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal
	täglich betrug der Anstieg der Dabigatran- Exposition für die Cmax das
	1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor
	und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw.
	Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von
	Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt
	die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der
	Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg
	der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe
	von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. um das 1,23fache
	reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer
	Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme.
	Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg
	Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die
	bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der
	Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das
	1,29fache an.
Posaconazol	Posaconazol hemmt das F-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß,
	wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung
	von Dabigatranetexilat und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

F-Glykoproteininduktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B. Rifampicin,		Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-
Johanniskraut (Hypericum		Plasmaspiegel zu erwarten.
perforatum),
Carbamazepin oder		Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage)
Phenytoin		verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von
		Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen
		von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die
		Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach
		weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit
		festzustellen.
Proteasehemmer wie Ritonavir
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
z. B. Ritonavir sowie		Beeinflussen das F-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als
Kombinationen von		Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung mit
Ritonavir mit anderen		Dabigatranetexilat wird deshalb nicht empfohlen.
Proteasehemmern
F-Glykoprotein-Substrate
Digoxin		Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Digoxin
		wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen
		der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der
		Dabigatran-Exposition beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 9:	Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und
	Thrombozytenaggregationshemmern
NSARs		Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie
		verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat
		das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs in
		der RE-LY-Studie erhöhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei
		Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.
Clopidogrel		Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung
		von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren
		Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als
		Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte
		sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die
		Hemmung der Thrombozytenaggregation als Maß für die Clopidogrel-
		Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden
		Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer Initialdosis von
		jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss-
		und -Cmax,ss-Werte um etwa 30-40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg
		Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 %
		auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg
		Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B.
Heparin		Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht.
		Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit
		einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach
		der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme
		von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach
		Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-
		Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als
		nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch
		weiter wirkende Enoxaparin- Behandlung zurückgeführt und als nicht
		klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab
		keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit
		Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstests.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 10: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive Serotonin- Norepinephrin- Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen der RE-LY-Studie.

Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH

Pantoprazol	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Pantoprazol
	wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet.
	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen
	Protonenpumpen-Hemmern und Dabigatranetexilat im Rahmen klinischer
	Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von
	Dabigatranetexilat
Ranitidin	Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat zeigte
	keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von
	Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-F-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dabigatranetexilat wurde in klinischen Studien mit insgesamt etwa 64 000 Patienten untersucht. Davon wurden etwa 35 000 Patienten mit Dabigatranetexilat behandelt. Insgesamt traten bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem in der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4 % der Patienten und in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 10,5 % der Patienten auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 12 bis 15 dargestellt.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lokalisation, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 11 zeigt die in Studien und der Anwendung im Markt identifizierten Nebenwirkungen zu den Indikationen Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei

Vorhofflimmern, TVT/LE-Therapie und TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach

Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 11:	Nebenwirkungen
		Häufigkeit
Systemorganklasse /	Prävention von Schlaganfall und	Prävention und Behandlung von
Bevorzugter Begriff	systemischer Embolie	TVT/LE
		bei Vorhofflimmern
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie		Häufig	Gelegentlich
Hämoglobin vermindert	Gelegentlich	Häufigkeit nicht bekannt
Thrombozytopenie	Gelegentlich	Selten
Hämatokrit vermindert	Selten	Häufigkeit nicht bekannt
Neutropenie		Häufigkeit nicht bekannt	Häufigkeit nicht bekannt

Agranulozytose		Häufigkeit nicht bekannt		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-		Gelegentlich		Gelegentlich
Überempfindlichkeit
Hautausschlag		Gelegentlich		Gelegentlich
Pruritus		Gelegentlich		Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion		Selten		Selten
Angioödem		Selten		Selten
Urtikaria		Selten		Selten
Bronchospasmus		Häufigkeit nicht bekannt		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutungen		Gelegentlich		Selten
Gefäßerkrankungen
Hämatom		Gelegentlich		Gelegentlich
Blutung		Gelegentlich		Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten		Häufig		Häufig
Hämoptyse		Gelegentlich		Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Blutung		Häufig		Häufig
Bauchschmerzen		Häufig		Gelegentlich
Diarrhoe		Häufig		Gelegentlich
Dyspepsie		Häufig		Häufig
Übelkeit		Häufig		Gelegentlich
Rektale Blutung		Gelegentlich		Häufig
Hämorrhoidale Blutung		Gelegentlich		Gelegentlich
Gastrointestinale		Gelegentlich		Gelegentlich
Ulzera, einschließlich
ösophagealer Ulzera
Gastroösophagitis		Gelegentlich		Gelegentlich
Gastroösophageale		Gelegentlich		Gelegentlich
Refluxkrankheit
Erbrechen		Gelegentlich		Gelegentlich
Dysphagie		Gelegentlich		Selten
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme		Gelegentlich		Gelegentlich
Leberfunktion/Abnormer
Leberfunktionstest
ALT erhöht		Gelegentlich		Gelegentlich
AST erhöht		Gelegentlich		Gelegentlich
Leberenzyme erhöht		Selten		Gelegentlich
Hyperbilirubinämie		Selten		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautblutung		Häufig		Häufig
Alopezie		Häufigkeit nicht bekannt		Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämarthrose		Selten		Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung,		Häufig		Häufig
einschließlich Hämaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer		Selten		Selten
Injektionsstelle

Blutung an der Eintrittsstelle	Selten		Selten
eines Katheters
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung	Selten		Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort	Selten		Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin- /Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke F-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsrisiko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat wurden bekannte Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall einer unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

Tabelle 12 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 12: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

	Dabigatranetexilat	Dabigatranetexilat	Warfarin
	110 mg zweimal	150 mg zweimal
	täglich	täglich
Anzahl randomisierter	6 015	6 076	6 022
Patienten
Schwere Blutungen	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61 %)
Intrakranielle	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
Blutungen
Gastrointestinale	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09 %)
Blutungen
Tödliche Blutungen	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Leichte Blutungen	1 566 (13,16 %)	1 787 (14,85 %)	1 931 (16,37 %)

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p < 0,05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko

schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren beobachtet. Der klinische Nutzen von

Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten- Subgruppen hinweg erhalten (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder F-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatranetexilat-Behandlung auf.

Behandlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse in den gepoolten pivotalen Studien RE-COVER und RE-

COVER II zur Behandlung von TVT und LE. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau

von 5 %).

Tabelle 13: Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung von TVT und LE

	Dabigatranetexilat	Warfarin	Hazard Ratio versus
	150 mg zweimal			Warfarin (95 %-
	täglich			Konfidenzintervall)
Patienten in der		2 456		2 462
Sicherheitsanalyse
Schwere Blutungen		(1,0 %)		(1,6 %)	0,60 (0,36-0,99)
Intrakranielle Blutungen	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09-2,74)
Schwere		(0,4 %)		(0,5 %)	0,83 (0,36-1,93)
gastrointestinale
Blutungen
Lebensbedrohliche	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19-2,36)
Blutungen
Schwere Blutungen/klinisch	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45-0,71)
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt		(14,4 %)		(20,4 %)	0,67 (0,59-0,77)
Gastrointestinale		(2,9 %)		(2,2 %)	1,27 (0,90-1,82)
Blutungen insgesamt

Die Blutungsereignisse wurden ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (orale Behandlungsphase) gezählt. Sämtliche während der Dabigatranetexilat-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind enthalten. Alle im Rahmen

der Warfarin-Behandlung aufgetretenen Blutungsereignisse sind berücksichtigt, ausgenommen jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.

Tabelle 14 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie REMEDY zur Prävention von TVT und LE. Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 14: Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention von TVT und LE

	Dabigatranetexilat	Warfarin	Hazard Ratio versus
	150 mg zweimal			Warfarin (95 %-
	täglich			Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten	1 430		1 426
Schwere Blutungen		(0,9 %)		(1,8 %)	0,54 (0,25-1,16)
Intrakranielle Blutungen	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Nicht abschätzbar*
Schwere gastrointestinale	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Nicht abschätzbar*
Blutungen
Lebensbedrohliche	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere Blutungen/klinisch		(5,6 %)		(10,2 %)	0,55 (0,41, 0,72)
relevante Blutungen
Blutungen insgesamt		(19,4 %)		(26,2 %)	0,71 (0,61-0,83)
Gastrointestinale Blutungen		(3,1 %)		(2,2 %)	1,39 (0,87-2,20)
insgesamt

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat

Tabelle 15 zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RESONATE zur Prävention von TVT und LE. Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat erhielten.

Tabelle 15: Blutungsereignisse in der Studie RE-SONATE zur Prävention von TVT und LE

	Dabigatranetexilat	Placebo	Hazard Ratio
	150 mg zweimal		versus Placebo
	täglich		(95 %-
			Konfidenzintervall)
Behandelte Patienten
Schwere Blutungen	2 (0,3 %)		Nicht abschätzbar*
Intrakranielle			Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere	2 (0,3 %)		Nicht abschätzbar*
gastrointestinale
Blutungen
Lebensbedrohliche			Nicht abschätzbar*
Blutungen
Schwere	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43-5,07)
Blutungen/klinisch

relevante Blutungen
Blutungen insgesamt		(10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20-2,61)
Gastrointestinale		(0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46-12,27)
Blutungen insgesamt

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise

7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat im Rahmen der Behandlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase-III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Dabigatranetexilat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Dabigatranetexilat in einer dem Alter angemessenen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Dabigatranetexilat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 16 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Behandlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind

geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig

(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 16:	Nebenwirkungen
			Häufigkeit
Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff		Behandlung von VTE und Prävention von
			rezidivierenden VTE bei Kindern und
			Jugendlichen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie			Häufig
Hämoglobin vermindert		Gelegentlich
Thrombozytopenie		Häufig
Hämatokrit vermindert		Gelegentlich
Neutropenie			Gelegentlich
Agranulozytose		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-Überempfindlichkeit		Gelegentlich
Hautausschlag		Häufig
Pruritus			Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion		Häufigkeit nicht bekannt
Angioödem			Häufigkeit nicht bekannt
Urtikaria			Häufig
Bronchospasmus		Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutungen		Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Hämatom			Häufig
Blutung			Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten			Häufig
Hämoptyse			Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Blutung		Gelegentlich
Bauchschmerzen		Gelegentlich
Diarrhoe			Häufig
Dyspepsie			Häufig
Übelkeit			Häufig
Rektale Blutung		Gelegentlich
Hämorrhoidale Blutung		Häufigkeit nicht bekannt
Gastrointestinale Ulzera, einschließlich		Häufigkeit nicht bekannt
ösophagealer Ulzera
Gastroösophagitis		Gelegentlich
Gastroösophageale Refluxkrankheit		Häufig
Erbrechen			Häufig
Dysphagie			Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme Leberfunktion/ Abnormer		Häufigkeit nicht bekannt
Leberfunktionstest
ALT erhöht			Gelegentlich
AST erhöht			Gelegentlich
Leberenzyme erhöht		Häufig
Hyperbilirubinämie		Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautblutung			Gelegentlich
Alopezie			Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Hämarthrose	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich	Gelegentlich
Hämaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle	Häufigkeit nicht bekannt
Blutung an der Eintrittsstelle eines	Häufigkeit nicht bekannt
Katheters
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung	Gelegentlich
Blutung am Inzisionsort	Häufigkeit nicht bekannt

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase-III-Studien zur Behandlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patienten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eine leichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis

< 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis < 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa beeinflusst die Blutgerinnung; die meisten Nebenwirkungen äußern sich daher in Form von Blutergüssen oder Blutungen. Größere oder starke Blutungen können auftreten und stellen die schwerwiegendsten Nebenwirkungen dar. Unabhängig vom Blutungsort können diese zu Beeinträchtigungen bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen oder sogar zum Tode führen. Manchmal sind diese Blutungen nicht offensichtlich erkennbar.

Wenn Sie eine Blutung bemerken, die nicht von alleine stoppt, oder wenn Sie Anzeichen für eine besonders starke Blutung (außergewöhnliches Schwächegefühl, Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung) wahrnehmen, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird dann möglicherweise entscheiden, Sie eingehender zu überwachen oder Ihnen andere Arzneimittel zu verordnen.

Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich, wenn Sie eine schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht, bemerken.

Nachfolgend sind mögliche Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt.

Vorbeugung einer Verstopfung von Blutgefäßen im Gehirn oder im Körper durch Blutgerinnsel infolge von Herzrhythmusstörungen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
• Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
• Bauch- oder Magenschmerzen
• Magenverstimmung
• häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
• Übelkeit

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Blutungen
• es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden, aus dem Enddarm oder im Gehirn kommen
• Bildung eines Blutergusses
• Bluthusten oder blutiger Auswurf
• Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
• Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut

• allergische Reaktion
• plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
• Juckreiz
• Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
• Entzündung der Speiseröhre und des Magens
• Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
• Erbrechen
• Schluckbeschwerden
• von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):

• es kann zu Blutungen in ein Gelenk, nach einer Operation, nach einer Verletzung, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
• schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
• schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
• Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
• Abnahme des Anteils von Blutzellen
• erhöhte Leberenzym-Werte
• Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Atemprobleme oder keuchende Atmung
• Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
• Haarausfall

In einer klinischen Studie gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa als bei einer Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig.

Behandlung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und der Lunge sowie Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln in den Beinvenen und/oder der Lunge

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Es kann zu Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Blutungen aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
• Magenverstimmung

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Blutungen
• Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung
• Blutungen aus Hämorrhoiden
• Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
• Bildung eines Blutergusses
• Bluthusten oder blutiger Auswurf
• allergische Reaktion
• plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
• Juckreiz
• Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
• Entzündung der Speiseröhre und des Magens
• Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
• Übelkeit
• Erbrechen

• Bauch- oder Magenschmerzen
• häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
• von der Norm abweichende Leberfunktionswerte
• erhöhte Leberenzym-Werte

Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):

• Blutungen aus einer Operationswunde, der Einstichstelle einer Injektion oder der Eintrittsstelle eines Venenkatheters, Blutungen im Gehirn
• Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
• schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
• schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
• Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
• Schluckbeschwerden

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Atemprobleme oder keuchende Atmung
• Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut
• Abnahme des Anteils von Blutzellen
• Verminderte Anzahl oder sogar vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
• Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung
• Haarausfall

Im klinischen Studienprogramm gab es mehr Herzanfälle bei einer Behandlung mit Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa als bei einer Behandlung mit Warfarin. Die Gesamtzahl an Herzanfällen war niedrig. Es wurde kein Ungleichgewicht bei der Häufigkeit der Herzanfälle zwischen Patienten, die mit Dabigatran im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, beobachtet.

Behandlung von Blutgerinnseln und Vorbeugung einer erneuten Bildung von Blutgerinnseln bei Kindern

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut
• Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut
• Hautausschlag mit dunkelroten, erhabenen, juckenden Pusteln aufgrund einer allergischen Reaktion
• plötzliche Veränderung der Farbe und des Aussehens der Haut
• Bildung eines Blutergusses
• Nasenbluten
• Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Reflux-Krankheit)
• Erbrechen
• Übelkeit
• häufiger weicher oder wässriger Stuhlgang
• Magenverstimmung
• Haarausfall
• erhöhte Leberenzym-Werte

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
• Es kann zu Magen- oder Darmblutungen, Blutungen im Gehirn, aus dem Enddarm, dem Penis/der Vagina oder dem Harntrakt (einschließlich Blut im Urin mit Rosa- bis Rotfärbung) oder unter der Haut kommen
• Abnahme der Menge an Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) im Blut

• Abnahme des Anteils von Blutzellen
• Juckreiz
• Bluthusten oder blutiger Auswurf
• Bauch- oder Magenschmerzen
• Entzündung der Speiseröhre und des Magens
• allergische Reaktion
• Schluckbeschwerden
• Gelbfärbung der Haut oder des Auges aufgrund einer Leberschädigung oder Bluterkrankung

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Vollständiges Fehlen von weißen Blutkörperchen (die zur Bekämpfung von Infektionen beitragen)
• schwerwiegende allergische Reaktion, die Atemprobleme oder Schwindel verursacht
• schwerwiegende allergische Reaktion mit Anschwellen des Gesichts oder des Rachens
• Atemprobleme oder keuchende Atmung
• Blutungen
• es kann zu Blutungen in ein Gelenk oder nach einer Verletzung, nach einer Operation, aus der Einstichstelle einer Injektion oder aus der Eintrittsstelle eines Venenkatheters kommen
• es kann zu Blutungen aus Hämorrhoiden kommen
• Magen- oder Darmgeschwür (einschließlich eines Geschwürs der Speiseröhre)
• von der Norm abweichende Leberfunktionswerte

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Wie ist Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, der Blisterpackung oder der Flasche nach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aluminium – Aluminium (oPA/Alu/PVC//Alu) Blisterpackungen: Nicht über 30 C lagern. Aluminium – Aluminium (OPA/Alu/F// PE/Alu/LDPE) Blisterpackungen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche: Nicht über 30 C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt for Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

Jede Kapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

7016023.00.00

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa enthält

Der Wirkstoff ist: Dabigatranetexilat. Jede Hartkapsel enthält 150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

• Kapselinhalt: Weinsäure (Ph.Eur.), Hypromellose, Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) und Talkum
• Kapselhülle: Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carrageen (Ph.Eur.), Kaliumchlorid, Titandioxid (E171) und Hypromellose.

Wie Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa aussieht und Inhalt der Packung

Kapseln (ca. 22 mm) mit hellblauem, undurchsichtigem Kapseloberteil und weißem, undurchsichtigem Kapselunterteil der Größe 0, gefüllt mit gebrochen-weißen bis gelblichen Kügelchen

Die Kapseln sind in Blisterpackungen aus Aluminium mit Trockenmittelbeschichtung – Aluminium (OPA/Alu/F// PE/Alu/LDPE-Blisterpackungen) oder Aluminium – Aluminium (oPA/Alu/PVC//Alu-Blisterpackungen), oder in einer weißen Kunststoffflasche mit Silikagel-Trockenmittelbehälter im Deckel (PP) verpackt.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen mit 10, 30, 30x1 (Einzeldosis-Blisterpackung) oder 60, 60x1 (Einzeldosis-Blisterpackung), 100 oder 180 Hartkapseln.

Flasche mit 60 oder 100 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Laboratorios Liconsa, S.A. C/Dulcinea S/N,

28805, Alcalá de Henares, Madrid Spanien

Hersteller

Laboratorios Liconsa S.A.

Avda Miralcampo, 7 - F.I. Miralcampo

19200 Azuqueca De Henares (Guadalajara)

Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Schweden	Dabigatran etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg hårda kapslar
Ungarn	Dabigatran Etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg kemény kapszula
Kroatien	Dabigatran Abela 150 mg kapsule
Italien	Dabigatran etexilato Medical Valley 150 mg
Polen	Dabigatran Etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg
Rumänien	Dabigatran etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg capsule
Bulgarien	Dabigatran Etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg Hard Capsules
	Дабигатран Етексилат Лабораториос Ликонса 150 mg твърди капсули
Tschechische	Dabigatran Etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg
Republik
Deutschland	Dabigatranetexilat Laboratorios Liconsa 150 mg
Spanien	Dabigatran Etexilato Laboratorios Liconsa 150 mg cápsulas duras EFG
Portugal	Dabigatran Etexilat Laboratorios Liconsa 150 mg

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Anlage 4

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 7016023.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

ZULASSUNGSNUMMER(N)

7016023.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG