Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox 250 mg/100 mg Filmtabletten

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox für die Prophylaxe der F. falciparum-Malaria kontraindiziert.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon 250 mg/Proguanilhydrochlorid 100 mg Filmtabletten zur Prophylaxe von Malaria bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg oder zur Behandlung von Malaria bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 11 kg ist nicht belegt.

Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten zur Malariaprophylaxe oder -behandlung ist eine weitere Dosis einzunehmen. Bei Durchfall ist das Dosierungsschema unverändert fortzusetzen. Bei Durchfall oder Erbrechen kann die Resorption von Atovaquon verringert sein, in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon/Proguanil waren Durchfall und Erbrechen jedoch nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln sollte Patienten mit Durchfall oder Erbrechen geraten werden, weiterhin persönliche Schutzmaßnahmen (Repellenzien, Moskitonetze) zur Malariaprävention zu ergreifen.

Bei Patienten mit akuter Malaria, bei denen Durchfall oder Erbrechen auftritt, sollte eine alternative Therapie erwogen werden. Wenn Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox bei diesen Patienten zur Malariabehandlung eingesetzt wird, sind die Parasitämie und der klinische Zustand der Patienten engmaschig zu überwachen.

Atovaquon/Proguanil wurde bisher nicht in Studien zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer komplizierten Malaria, einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen, untersucht.

Gelegentlich wurde bei Patienten, die Atovaquon/Proguanil einnehmen, über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), sollte Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Atovaquon/Proguanil hat nachweislich keine Wirkung auf Hypnozoiten von Plasmodium vivax; es traten häufig parasitäre Rezidive auf, wenn eine F. vivax- Malaria allein mit Atovaquon/Proguanil behandelt wurde. Reisende, die einem intensiven Kontakt mit P. vivax oder P. ovale ausgesetzt sind und eine durch einen dieser Parasiten verursachte Malariaerkrankung entwickeln, müssen zusätzlich mit einem Arzneimittel behandelt werden, das gegen Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle der Rekrudeszenz einer Infektion mit F. falciparum nach der Behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox oder des Versagens einer Chemoprophylaxe mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis auf die Resistenz des Parasiten sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren ist möglichst zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die dauerhaft mit Warfarin oder anderen Cumarin-Antikoagulanzien behandelt werden, ist bei Beginn oder Beendigung einer Malariaprophylaxe

oder -behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Atovaquon kann die Konzentration von Etoposid und seines Metaboliten erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox zur Behandlung der akuten F. falciparum-Malaria empfohlen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit einer gleichzeitigen Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid während der Schwangerschaft wurde bisher nicht untersucht und das potenzielle Risiko ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung der Kombination. Die einzelnen Bestandteile haben keine Auswirkungen auf die Geburt oder die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Bei Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit Atovaquon behandelt wurden, wurde bei gleichzeitiger maternaler Toxizität eine Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Die Proguanil-Komponente von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox wirkt durch Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es liegen keine klinischen Daten vor, die zeigen, dass eine Supplementierung von Folsäure die Wirksamkeit des Arzneimittels verringert. Frauen im gebärfähigen Alter, die Folsäure-Präparate zur Prävention von Neuralrohrdefekten einnehmen, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten fortsetzen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30 % der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Es ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil geht in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten sollten nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Fertilität

Proguanilhydrochlorid hatte bei Ratten bei einer geringeren als der therapeutischen Exposition beim Menschen keine Auswirkungen auf die Fertilität. Es liegen keine weiteren Daten zu den potenziellen Auswirkungen von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid auf die Fertilität vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe:

Die Prophylaxe sollte

• 24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen
• für die Dauer des Aufenthalts fortgesetzt werden
• 7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Atovaquon/Proguanil wurde in Studien von bis zu 12 Wochen Dauer bei (semi-immunen) Bewohnern von Endemiegebieten belegt.

Die durchschnittliche Anwendungsdauer in klinischen Studien mit nicht immunen Personen betrug 27 Tage.

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern ab 40 kg

Eine Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtablette täglich.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten werden nicht zur Malariaprophylaxe bei Personen mit einem Körpergewicht unter 40 kg empfohlen.

Zur Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg werden pädiatrische Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten empfohlen.

Behandlung

Dosierung bei Erwachsenen

Vier Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten als Einzeldosis an drei aufeinander folgenden Tagen.

Dosierung bei Kindern mit einem Körpergewicht ab 11 kg

Dosierung bei älteren Patienten

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, wird angenommen, dass keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30

ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox zur Behandlung der akuten F. falciparum-Malaria empfohlen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur Prophylaxe von P. falciparum-Malaria bei Patienten mit verschiedenen Nierenfunktionsstörungen siehe Abschnitt 4.3.

Art der Anwendung

Die Tagesdosis sollte täglich zur gleichen Zeit mit einer Mahlzeit oder einem Milchgetränk eingenommen werden (um eine maximale Resorption zu gewährleisten).

Wenn Patienten keine Nahrung zu sich nehmen können, sollten die Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtabletten trotzdem eingenommen werden, die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon ist in diesem Fall allerdings verringert. Falls es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen kommt, sollte die Einnahme wiederholt werden.

Überdosierung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor, um die Folgen einer Überdosierung von Atovaquon/Proguanil vorherzusagen oder bestimmte spezifische Maßnahmen zu ihrer Behandlung zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer Überdosierung von Atovaquon stimmten die beobachteten Effekte jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels überein. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu überwachen und es sollten die allgemein üblichen unterstützenden Maßnahmen angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den Plasmaspiegel von Atovaquon bekanntermaßen um etwa 50 % bzw. 34 % vermindern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration (um etwa 50 %) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz oder geboosterten Protease- Inhibitoren wurde eine Reduktion der Atovaquon-Konzentrationen um bis zu 75 % beobachtet. Diese Kombination ist daher nach Möglichkeit zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil kann die Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulanzien verstärken, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht. Bei Patienten, die dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, ist bei Beginn oder Beendigung einer Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon-Proguanil Vorsicht geboten. Möglicherweise muss die Dosis des oralen Antikoagulans während oder nach Ende der Behandlung mit Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox auf Grundlage des INR-Wertes angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetrazyclin wurde eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Atovaquon beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atovaquon in einer Dosierung von 45 mg/kg/Tag zur PCP-Prophylaxe bei Kindern (n=9) mit akuter lymphatischer Leukämie wurde eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen (AUC) von Etoposid und seines Metaboliten Etoposid-Catechol um im Median 8,6 % (F=0,055) bzw. 28,4 % (P=0,031) beobachtet (im Vergleich zur gleichzeitigen Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol-Trimethoprim). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Etoposid behandelt werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil wird hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid, Fluvoxamin) und Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP2C19 sind jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zu Atovaquon/Proguanil in der Malariatherapie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Husten. In klinischen Studien zu Atovaquon/Proguanil in der Malariaprophylaxe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Durchfall.

In nachfolgender Tabelle sind Nebenwirkungen zusammengefasst, für die in klinischen Prüfungen und in Spontanberichten nach der Markteinführung eine vermutete (zumindest mögliche) Kausalbeziehung mit der Behandlung mit Atovaquon-Proguanil berichtet wurde. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie

folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zur Sicherheit bei Kindern liegen nur begrenzte Langzeitdaten vor. Insbesondere der Langzeiteffekt von Atovaquon/Proguanil auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht.

1. Häufigkeit der Atovaquon-Produktinformation entnommen. Teilnehmer an klinischen Studien zu Atovaquon erhielten höhere Dosierungen und hatten oft Komplikationen einer fortgeschrittenen Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Diese Ereignisse wurden in klinischen Studien zu Atovaquon/Proguanil möglicherweise in geringerer Häufigkeit oder gar nicht beobachtet.
2. In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, die Häufigkeit ist daher unbekannt.
3. Mit Proguanil beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

3 Jahre

Jede Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtablette enthält 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Amarox Filmtablette enthält weniger als 1 mmol Natrium und ist damit praktisch „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

2201475.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

31/08/2020