Ketoconazol

Ketoconazol is een imidazool antischimmelmiddel dat wordt gebruikt om een aantal schimmelinfecties te voorkomen en te behandelen. Het wordt gekenmerkt door een bijzonder breed werkingsspectrum.

Ketoconazol werd in 1981 voor het eerst goedgekeurd door de US Food and Drug Administration (FDA) in een orale doseringsvorm voor systemisch gebruik. Destijds werd het beschouwd als een aanzienlijke verbetering ten opzichte van eerdere antischimmelmiddelen, vanwege het brede spectrum en de goede absorptie. Vanwege de frequente gastro-intestinale bijwerkingen en het risico van dosisafhankelijke hepatitis werd de werkzame stof vrij snel vervangen door stoffen uit de triazolgroep, zoals fluconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol. Ketoconazol wordt nog steeds gebruikt in topische formuleringen.

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

Ketoconazol, vergelijkbaar met andere azol-antischimmelmiddelen, is een schimmelwerend middel dat een groeistilstand in schimmelcellen veroorzaakt door de celwandsynthese te remmen, waardoor de groei en verspreiding van de schimmel in het lichaam wordt voorkomen.

Ketoconazol heeft een wisselwerking met het enzym 14-α-sterol demethylase, dat nodig is voor de omzetting van lanosterol in ergosterol. Dit leidt tot remming van de ergosterolsynthese en verhoogde cellulaire permeabiliteit van de schimmel door de verminderde hoeveelheid ergosterol in het schimmelcelmembraan. Deze metabole remming leidt ook tot de accumulatie van toxische metabolieten in de cel. Dit remt de groei van de schimmel en voorkomt dat deze zich verspreidt en vermenigvuldigt.

Farmacokinetiek

Ketoconazol kan alleen worden geabsorbeerd uit een zuur maagmilieu. Bij een pH-waarde van meer dan 3 wordt het in toenemende mate onoplosbaar in water en wordt de absorptie dus sterk verminderd. Bij een pH-waarde van minder dan 3 is het oplossen na ongeveer 30 minuten voltooid. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 76%. Ketoconazol wordt voor ongeveer 84% gebonden aan plasmaalbumine en voor nog eens 15% aan bloedcellen. Ketoconazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de enzymen CYP3A4 en CYP2D6, waarbij CYP3A4 het grootste deel voor zijn rekening neemt. Slechts 2-4 % van de dosis ketoconazol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Meer dan 95 % wordt uitgescheiden via het levermetabolisme.

Interacties tussen geneesmiddelen

Ketoconazol is een remmer van cytochromen in de lever. Deze zijn in belangrijke mate betrokken bij het metabolisme van veel geneesmiddelen. Dit resulteert in een hoog risico op interacties met andere geneesmiddelen. Dit risico is bijzonder groot bij geneesmiddelen die door het enzym CYP3A4 worden gemetaboliseerd. Het innemen van maagzuurremmers kan ook de absorptie van ketoconazol sterk verminderen, zodat het niet werkzaam is.

Aangezien het gebruik van ketoconazol nu echter grotendeels beperkt is tot topische preparaten, is het algemene risico van bijwerkingen zeer laag.

Bijwerkingen

• Misselijkheid
• Diarree
• maagpijn
• zwelling van de borstkas
• hoofdpijn
• Duizeligheid
• Abnormale leverenzym niveaus

Contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen

Ketoconazol mag niet worden gebruikt bij een allergie voor de stof of een ernstige leverziekte.