Diphantoine 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie

Diphantoïne behoort tot de groep van de zogenaamde anti-epileptica en specifiek tot de groep van de zogenaamde hydantoïnederivaten. Het onderdrukt epileptische aanvallen en verbetert de werking van het hart bij bepaalde hartritmestoornissen.

Het is nog niet precies bekend op welke manier fenytoïne dit doet, maar er bestaat een verband tussen de hoeveelheid fenytoïne in het bloed en het onderdrukken van de aanvallen.

Dit geneesmiddel is bestemd voor:

• controle van een status epilepticus (toestand waarbij herhaalde epileptische aanvallen optreden zonder dat het bewustzijn terugkeert) na toediening van een ander geneesmiddel zoals bv. diazepam
• behandeling van hartritmestoornissen, vooral als deze worden veroorzaakt doordat er teveel digitalis (een bepaald hartmiddel) is gebruikt

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• u bent allergisch (overgevoelig) voor fenytoïne, soortgelijke geneesmiddelen of voor één van de andere bestanddelen van Diphantoïne 250 mg/5 ml. Deze stoffen kunt u vinden onder rubriek 6.
• bij bepaalde hartritmestoornissen (sinusbradycardie, sino-atriaal block, tweede- en derdegraads AV-block, Adam-Stokes syndroom)
• bij afwijking in de porfyrine-stofwisseling met stapeling van porfyrine in de weefsels (acute intermitterende porfyrie).

20130912/2013_09/SV/FP

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.

• als u op enig moment gedachten heeft gehad over zelfbeschadiging of zelfmoord. Een klein aantal mensen, dat behandeld werd met anti-epileptica zoals Diphantoïne, heeft dergelijke gedachten. Neem in dat geval direct contact op met uw arts.

Toediening injectie

• het gebruik van Diphantoïne via intraveneuze weg is een noodprocedure. Derhalve wordt continue hartbewaking aangeraden. Zoals bij elke toediening van een medicament, dat het hartritme beïnvloedt, dient beademingsapparatuur aanwezig te zijn.
• bij een te snelle intraveneuze toediening. Er kunnen veranderingen van hart- en ademhalingsfuncties optreden.
• Diphantoïne mag alleen via een intraveneuze injectie worden toegediend. Elke intraveneuze toediening dient te worden voorafgegaan en te worden gevolgd door een injectie met steriele fysiologische zoutoplossing om lokale irritatie zoveel te voorkomen.
• vochtophoping, verkleuring van de huid en pijn naast de plaats van injectie kunnen voorkomen

na een injectie met Diphantoïne (Purple Glove Syndroom). Het syndroom kan zich pas een aantal

dagen na de injectie ontwikkelen.

• beschadigingen van de huid en ontstekingen zijn waargenomen op de injectieplaats. Deze beschadigingen en ontstekingen kunnen variëren van lichte weekheid en gevoeligheid van de huid tot uitgebreide ontsteking met afsterven van de huid en in zeldzame gevallen noodzaak geven tot amputatie. Dit kan ook voorkomen bij toediening buiten het bloedvat.

Verminderde nierfunctie

• wanneer u bv. een verminderde nierfunctie, acute leverontsteking of een te laag eiwitgehalte heeft. Tijdens het gebruik van Diphantoïne zullen regelmatig uw bloedspiegels bepaald worden om de juiste dosering vast te stellen. In sommige gevallen kan het nodig zijn de dosering te verminderen.

Pasgeborenen

• wanneer kinderen kort na fenytoïne-gebruik van hun moeder worden geboren. Ze dienen te worden onderzocht op tekenen van bepaalde stollingsstoornissen. Soms kan het nodig zijn om vitamine K toe te dienen (vóór de bevalling aan de moeder, na de bevalling aan de baby).

Huiduitslag en allergische reacties

Een klein aantal mensen dat Diphantoïne gebruikt, krijgt een allergische reactie of een mogelijk ernstige huidreactie, die zich kan ontwikkelen tot ernstigere problemen als ze niet worden behandeld. Z i e h i e r o n d e r e n i n r u b r i e k 4 . U moet deze symptomen kennen zodat u erop kunt letten wanneer u Diphantoïne gebruikt. Overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag en leververgiftiging komen zelden voor, maar zijn vaker gezien bij negroïde patiënten.

• het overgevoeligheidssyndroom bij behandeling met geneesmiddelen tegen epilepsie (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, AHS) is een zeldzaam, door geneesmiddelen veroorzaakt syndroom dat verschillende organen raakt. Patiënten die een hoger risico lopen op het ontwikkelen van dit syndroom (AHS) zijn onder meer patiënten met een zwarte huidskleur, patiënten die bekend zijn met AHS in hun familie of die dit syndroom in het verleden hebben gehad en patiënten bij wie het immuunsysteem is onderdrukt. Dit syndroom (AHS) kan dodelijk zijn en komt voor bij sommige patiënten die middelen tegen epilepsie gebruiken. Het wordt gekenmerkt door koorts, uitslag, aandoening van de lymfeklieren (lymfadenopathie) en andere ziektes van verschillende organen, vaak de lever. Het mechanisme is onbekend. De tijdsduur tussen het eerste gebruik van het geneesmiddel en de symptomen bedraagt gewoonlijk 2-4 weken, maar er zijn gevallen gemeld bij personen die al 3 of meer maanden middelen tegen epilepsie kregen.
• Diphantoïne kan zeldzame, ernstige bijwerkingen aan de huid veroorzaken zoals huidontsteking (dermatitis exfoliativa, lupus erythematosus), ernstige allergische reactie met hoge koorts, blaren op de huid, gewrichtspijnen en/of oogontsteking (syndroom van Stevens-Johnson (SJS)) en

20130912/2013_09/SV/FP

afsterven van delen van de huid, als gevolg van ophoping van schadelijke stoffen (toxische epidermale necrolyse (TEN)) (zie rubriek 4), wat dodelijk kan zijn.

Hoewel ernstige reacties aan de huid zonder waarschuwing kunnen optreden, moeten patiënten alert zijn op de symptomen en tekenen van huiduitslag, blaren, koorts en andere symptomen van overgevoeligheid, zoals jeuk. Wanneer kenmerkende symptomen of tekenen worden waargenomen, moet u uw arts onmiddellijk om advies vragen.

De eerste tekenen van SJS of TEN zijn te zien op de romp en zien er uit als rode puntjes of ronde

vlekken vaak met blaren in het midden.

Andere tekenen om in de gaten te houden zijn zweren in mond, keel, neus, geslachtsdelen en rode en gezwollen ogen.

Deze potentiële levensbedreigende huidreacties gaan vaak samen met griepachtige symptomen. De huiduitslag kan verergeren tot wijd verspreide blaren en het afschilferen van de huid.

Het hoogste risico van het optreden van deze ernstige huid reacties is in de eerste weken van de behandeling.

Als u Steven-Johnson syndroom (SJS) of toxisch epidermale necrolyse (TEN) heeft ontwikkeld door het gebruikt van fenytoïne, dan mag u nooit meer een behandeling met fenytoïne beginnen. Als er bij u huiduitslag of een van deze huidsymptomen ontstaat, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts en vertel uw arts dat u dit middel gebruikt.

• Ernstige huidaandoeningen kunnen zeer zelden als bijwerking optreden gedurende de behandeling met Diphantoïne. Het risico kan samenhangen met een bepaalde variant in de genen bij patiënten van Han Chinese of Thaise afkomst. Als u van Han Chinese of Thaise afkomst bent, en als een bloedtest heeft uitgewezen dat u drager bent van deze variant in de genen (HLA-B*1502), overleg dan met uw arts voordat u Diphantoïne gaat gebruiken.
• Indien huiduitslag van een milder type is (bijvoorbeeld gelijkend op mazelen), kan de behandeling met fenytoïne worden voortgezet, maar pas nadat de huiduitslag volledig verdwenen is. Indien de huiduitslag terugkomt bij de herstart van de behandeling mag Diphantoïne verder niet meer gebruikt worden. Indien huiduitslag optreedt, overleg dan altijd met uw arts.

Combinatie met St Janskruid

• plantaardige produkten die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten moeten niet gelijktijdig gebruikt worden met Diphantoïne, aangezien de werkzaamheid van Diphantoïne verminderd kan worden. De werking van Diphantoïne kan tot tenminste twee weken na het gebruik van Sint Janskruid verminderd zijn. In geval u reeds Sint Janskruid gebruikt dan dient het gebruik ervan te worden gestaakt en de concentratie van fenytoïne in het bloed te worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosering aan te passen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Diphantoïne nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Er zijn vrij veel medicijnen waarvan bekend is dat zij de werking van fenytoïne kunnen beïnvloeden of waarvan fenytoïne de werking kan beïnvloeden.

De meest belangrijke wisselwerking is een verhoging van de hoeveelheid fenytoïne in het bloed door:

• isoniazide (middel bij tuberculose)
• chlooramfenicol (middel bij ontstekingen)
• disulfiram (middel bij alcoholisme).

De werking van fenytoïne kan hierdoor versterkt worden.

Fenytoïne heeft een wisselwerking met de volgende andere middelen bij epilepsie:

20130912/2013_09/SV/FP

Geneesmiddelen die de hoeveelheid fenytoïne in het bloed kunnen verhogen zijn:

• coumarinederivaten (bloedstollingsremmende middelen)
• cimetidine (maagmiddel)
• fenylbutazon (middel bij reuma)
• dexamethason (een middel bij o.a. ontstekingen)
• oxcarbazepine (middel tegen epilepsie)
• erlotinib (middel tegen kanker)
• een aantal sulfonamiden, waaronder sulfamethizol en sulfamethoxazol (middelen tegen infecties)
• amiodaron (een middel bij hartaandoeningen)
• imipramine (een middel bij ernstige neerslachtigheid)
• fluconazol en omeprazol (middel bij schimmelinfecties)
• fluorouracil (middel gebruikt bij o.a. kanker)

-

In zeldzame gevallen is een wisselwerking mogelijk met:

• halothaan (narcosemiddel)
• azapropazon
• alcohol.

Verlaging van de fenytoïnespiegel is mogelijk door:

• foliumzuur (een B-vitamine)
• diazoxide (middel bij ernstig verhoogde bloeddruk)
• rifampicine (een middel bij tbc en lepra)
• salicylaten (bepaalde ontstekingsremmende pijnstillers)
• antikankermiddelen, waaronder bleomycine, cisplatina, doxorubicine en vinblastine. Beïnvloeding van de fenytoïnespiegel is mogelijk door chronisch gebruik van alcohol. Als deze geneesmiddelen regelmatig gelijktijdig met fenytoïne moeten worden gegeven, moet de plasmaconcentratie van fenytoïne worden bepaald en de dosis eventueel worden bijgesteld.

Fenytoïne kan het effect verminderen van onder andere:

• furosemide (plasmiddel)
• ciclosporine (een middel bij o.a. huidafwijkingen (psoriasis))
• cimetidine (een middel bij maagklachten)
• corticosteroïden (middelen bij o.a. ontstekingen)
• theofylline (middel bij astma)
• levodopa (middel bij de ziekte van Parkinson)
• lidocaïne (middel voor plaatselijke verdoving of hartaandoeningen)
• mebendazol (middel tegen worminfecties)
• metyrapon (middel om stoornissen in de hormoonaanmaak vast te stellen)
• digitalis-glycosiden, mexiletine en disopyramide (middelen bij hartaandoeningen)
• de anticonceptiepil. De betrouwbaarheid kan afnemen.
• kinidine (een middel bij hartritmestoornissen)
• methadon (middel bij pijnbestrijding of onderdeel van een ontwenningskuur)
• doxycycline (middel bij ontstekingen)
• tricyclische antidepressiva (middelen bij ernstige neerslachtigheid)
• oxcarbazepine (middel tegen epilepsie)
• tacrolimus (middel om afstotingsreactie bij transplantatie tegen te gaan)
• caspofungin (middel tegen schimmelinfecties)
• erlotinib (middel tegen kanker)
• lamotrigine (middel tegen epilepsie).

20130912/2013_09/SV/FP

Een wisselwerking is mogelijk met

• efavirenz (middel tegen HIV-infectie),
• pyridoxine (een B-vitamine)
• haloperidol (een middel bij o.a. psychische stoornissen)
• procaïnamide (middel bij hartaandoeningen)
• benzodiazepines (middelen bij o.a. slaapstoornissen).

Overig:

• Fenytoïne verhoogt de bloedspiegels van schildklierhormoon.
• De werking van coumarinederivaten (bloedstollingsremmende middelen) kan worden versterkt of verzwakt.
• De opname van fenytoïne kan verminderen door gelijktijdige inname met calciumzouten of maagzuur remmende middelen (antacida).
• Botontkalking ten gevolge van fenytoïne kan toenemen door gelijktijdig gebruik met acetazolamide.
• De werking van fenytoïne kan afnemen bij gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (Hypericum perforatum)(zie ook de rubriek ‘Wees extra voorzichtig met Diphantoïne 250 mg/5 ml’).

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?

Beïnvloeding van de hoeveelheid fenytoïne in het bloed is mogelijk door langdurig gebruik van alcohol. Overleg met uw arts of apotheker.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt

Zwangerschap

Er zijn aanwijzingen dat fenytoïne schadelijk is voor de vrucht. Er is een 2 tot 3 maal zo hoge kans op kinderen met een aangeboren afwijking. Indien u fenytoïne gebruikt en een zwangerschap overweegt of zwanger bent, dan dienen de gevaren van het doorgaan met fenytoïne voor de vrucht worden afgewogen tegen de voordelen van fenytoïne voor uzelf.

Het aantal aanvallen kan tijdens de zwangerschap toenemen. De dosering moet dan aan de hand van de hoeveelheid fenytoïne in het bloed worden aangepast.

Wanneer tijdens de zwangerschap fenytoïne is gebruikt kan het kind last hebben van calciumtekort en langdurige spierkrampen.

Vanwege mogelijke afwijkingen in de bloedstolling wordt aangeraden om voor de bevalling vitamine K toe te dienen.

Borstvoeding

Fenytoïne komt gedeeltelijk in de moedermelk terecht. Er zijn onvoldoende gegevens om te kunnen nagaan of dit schadelijk is.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Het reactie- en concentratievermogen kan verminderd zijn door het gebruik van Diphantoïne en er kan duizeligheid optreden. Het wordt afgeraden om na toediening van Diphantoïne een motorvoertuig te besturen of gevaarlijke machines te bedienen.

20130912/2013_09/SV/FP

De toediening dient bij voorkeur via een in een ader ingebrachte ("intraveneuze") catheter te geschieden. De dosering van Diphantoïne wordt op individuele basis bepaald. Hierbij worden bloedbepalingen verricht om de dosering zo te kiezen dat overdosering vermeden kan worden.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?

Verschijnselen die duiden op een te hoge dosering zijn: draaiende beweging van de ogen, coördinatiestoornissen, spraakstoornissen, bewusteloosheid, pupillen die niet reageren op licht, verlaagde bloeddruk, vertraagde ademhaling of ademhalingsstilstand.

Wanneer u een overdosering vermoedt, moet u onmiddellijk een arts of verpleegkundige waarschuwen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De volgende bijwerkingen zijn gezien na het op de markt brengen van fenytoïne. Op basis daarvan is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te geven van de frequentie

Intraveneuze toediening van fenytoïne kan leiden tot bewustzijnsverlies (door invloed op hartvaatstelsel of op centraal zenuwstelsel).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

De volgende bloedafwijkingen kunnen voorkomen:

• bloedafwijkingen met als verschijnselen blauwe plekken en bloedingsneiging (trombocytopenie)
• bloedarmoede van verschillende oorzaak. In sommige gevallen van bloedarmoede kan foliumzuur gegeven worden om weer verbetering te krijgen
• zeer ernstige bloedafwijking met plotselinge hoge koorts, heftige keelpijn en zweertjes in de mond (agranulocytose),
• aandoening van de lymfeklieren (lymfadenopathie)
• neiging tot bloeden door verstoorde bloedstolling bij babies vlak na de geboorte
• onderdrukking van het aanmaken van bloedcellen (beenmergdepressie)

Raadpleeg uw arts als bovenstaande verschijnselen zich voordoen.

Immuunsysteemaandoeningen

• Een overgevoeligheidssyndroom (waaronder kunnen vallen verschijnselen zoals gewrichtspijn (artralgie), bloedafwijking met een verhoogd aantal witte bloedlichaampjes (eosinofilie), koorts, leverfunctiestoornissen, aandoening van de lymfeklieren (lymfadenopathie) of huiduitslag), afwijkingen aan de huid en inwendige organen door een auto-immuunziekte (systemische lupus erythematosus),
• aandoening van de slagaders gekenmerkt door zichtbare knobbels van de slagaders en algemene ziektesymptomen zoals koorts, fors gewichtsverlies, vermoeidheid, spierzwakte en algehele lusteloosheid (periarteritis nodosa),
• afwijkingen in een bepaalde groep eiwitten in het bloed die te maken hebben met het afweersysteem van het lichaam (immunoglobuline),
• algemene allergische reactie van het lichaam die binnen enkele minuten kan ontstaan en kan uitmonden in een anafylactische shock (sterke daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust,

20130912/2013_09/SV/FP

zwakke snelle pols, klamme huid, verminderd bewustzijn) door een plotselinge sterke vaatverwijding ten gevolge van ernstige overgevoeligheid voor bepaalde stoffen,

• zeldzame gevallen van toename in het aantal overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag en levertoxiciteit bij zwarte patiënten
• vaak gaat overgevoeligheid samen met koorts en roodheid van de huid. Soms wordt dit verward met de ziekte ‘rode hond’.

Zie ook onder ‘Huid- en onderhuidaandoeningen in deze rubriek en in rubriek 2 ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?/ Huiduitslag en allergische reacties’.

Neem meteen contact op met uw arts en stop gebruik van Diphantoïne als u denkt dat u overgevoelig bent.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

• Door fenytoïne kan de hoeveelheid suiker in het bloed toenemen. Patiënten met suikerziekte of een grote kans hierop moeten hiermee rekening houden. Deze bijwerking kan al optreden bij een vrij lage dosis
• Fenytoïne remt het vrijkomen van het anti-diuretisch hormoon (ADH) bij syndromen waarbij dit hormoon verhoogd vrijkomt
• Foliumzuurtekort
• vitamine D tekort, kalk tekort.

Psychische aandoeningen

• nervositeit
• hallucinaties
• lusteloosheid.

Zenuwstelselaandoeningen

Bij (te) hoge doseringen kunnen stoornissen optreden zoals:

• duizeligheid
• coördinatieproblemen
• oogtrillingen
• spraakstoornissen
• bevingen van de handen
• slaperigheid
• verwardheid

Deze verdwijnen in de loop van enkele dagen indien de dosering wordt verlaagd.

Bij langdurig gebruik kan zenuwpijn (neuropathie) optreden.

Oogaandoeningen

Stoornissen in het zien.

Hartaandoeningen

Ernstige reacties op het hart komen voor met onder andere ritmestoornissen.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Moeilijke ademhaling.

Maagdarmstelselaandoeningen

• misselijkheid, braken en maag-darmstoornissen.
• extra tandvleesgroei, vooral bij kinderen en jong volwassenen, kan bij langdurig gebruik optreden. Dit kan verminderd worden door een goede mondhygiëne.

Lever- en galaandoeningen

• (ernstige) leverafwijkingen

20130912/2013_09/SV/FP

• geelzucht.

Huid- en onderhuidaandoeningen

• Potentieel levensbedreigende huiduitslag, zoals koorts en blaren of vervelling van de huid (toxische epidermale necrolyse) of rode vlekken op de huid, gewrichtspijnen en oogontsteking (Stevens-Johnson syndroom) zijn zeer zelden gerapporteerd (zie rubriek 2). Neem dan meteen contact op met uw arts. Hierbij is het nodig om te stoppen met het gebruik van Diphantoïne.
• jeuk
• overmatige beharing (hypertrichose)
• vervelling van de huid (exfoliatieve dermatitis)
• huidreacties en huiduitslag
• huiduitslag met vochtige, onregelmatige rode vlekken (erythema exsudativum multiforme).

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

• Gewrichtsaandoeningen
• Door een verhoogde afbraak van vitamine D in de lever kan een tekort aan calcium ontstaan. Dit is te herkennen aan witte vlekjes onder de nagels. De botten kunnen hierdoor zachter worden. Uw arts zou u vitamine D kunnen voorschrijven.
• Er zijn meldingen van botafwijkingen waaronder dunner worden van het bot (osteopenie, osteoporose) en botbreuken. Indien u langdurig met een middel tegen epilepsie (anti- epilepticum) wordt behandeld, u eerder osteoporose heeft gehad of indien u steroïden gebruikt, dient u met uw arts te overleggen.

Nier- en urinewegaandoeningen

• Ontsteking van de nier (interstitiële nefritis).

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

• Koorts.
• Plaatselijke irritatie van de huid, ontsteking, gevoeligheid, afsterven van weefsel of vervellen van de huid op de injectieplaats.
• Vochtophoping, verkleuring van de huid en pijn naast de plaats van injectie zijn ook waargenomen (Purple Glove syndroom).

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Bewaar de ampullen beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

20130912/2013_09/SV/FP

Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is fenytoïne. Diphantoïne 250 mg/5 ml bevat 271,8 mg fenytoïne- natrium overeenkomend met 250 mg fenytoïne (50 mg/ml).
• De andere stoffen in dit middel zijn tetraglycol, natriumedetaat en water voor injecties.

Hoe ziet Diphantoïne 250 mg/5 ml eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie is een heldere kleurloze/zwakgele oplossing. Diphantoïne 250 mg/5 ml is verkrijgbaar in ampullen van 5 ml. In een verpakking zitten 5 ampullen.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

Apotex Europe BV Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nederland

Voor informatie:

Apotex Nederland BV Postbus 408

2300 AK Leiden Nederland

Tel.nr.: 071 524 3100

Fabrikant:

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jager 214 22335 Hamburg Duitsland

Het geneesmiddel is ingeschreven in het register onder:

RVG 11547 Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie.

Epilepsie Vereniging Nederland

In Nederland worden de belangen van mensen met epilepsie landelijk behartigd door de Epilepsie Vereniging Nederland,

Postbus 8105

6710 AC Ede tel: 0318-672772

Epilepsie advieslijn: 0318-672777

Deze bijsluiter is goedgekeurd in oktober 2013.

20130912/2013_09/SV/FP

De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Verkort deel I B1 DIPHANTOINE 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Diphantoïne 250 mg/5 ml bevat 271,8 mg fenytoïne-natrium overeenkomend met 250 mg fenytoïne (50 mg/ml).

Therapeutische indicaties

• de controle van status epilepticus na een inleidende medicatie met bijvoorbeeld diazepam,
• de behandeling van cardiale aritmieën, speciaal indien ze door digitalis geïndiceerd zijn.

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De dosering van fenytoïne wordt op individuele basis ingesteld. Hierbij worden plasmaspiegelbe- palingen verricht om de dosering zo te kiezen dat toxische spiegels (> 20 μg/ml) vermeden kunnen worden. Wenselijke therapeutische spiegels liggen tussen 10 - 20 μg/ml.

Status epilepticus

Volwassenen: 150-250 mg door middel van een langzame intraveneuze injectie (wegens de hoge pH bij voorkeur via een veneuze catheter), tot maximaal 50 mg per minuut. Zo nodig na 30 minuten gevolgd door 100-150 mg. De maximale dagdosis is 1,5 g (15 mg/kg lichaamsgewicht). Bij bejaarden is langzamere toediening te prefereren.

Kinderen: 10-15 mg/kg lichaamsgewicht per dag, intraveneus toegediend met een snelheid van 0,5-1,5 mg/kg per minuut verdeeld over meerdere giften per dag. Herhaaldosis 1,5 mg/kg lichaamsgewicht, 30 minuten na de vorige dosis.

Cardiale aritmieën

De begindosering bedraagt 3,5-5 mg/kg lichaamsgewicht, zo nodig eenmaal herhalen. Een totale dagdosis van 700-1000 mg is gewoonlijk voldoende. De oplossing dient langzaam intraveneus te worden toegediend met een constante snelheid die de 50 mg/minuut niet overschrijdt.

Serumspiegels boven 20 μg/ml hebben geen zin. Als een aritmie hier niet op reageert, dan is het onwaarschijnlijk dat een hogere spiegel wel effect zal sorteren.

Diphantoïne 250 mg/5 ml oplossing voor injectie is bedoeld voor directe intraveneuze injectie. De intraveneuze injectie dient te worden voorafgegaan en gevolgd te worden door een injectie met fysiologische zoutoplossing op dezelfde plaats om lokale irritatie ten gevolge van de alkaliciteit van de oplossing te voorkomen. Diphantoïne 250 mg/5 ml dient niet met andere oplossingen te worden verdund.

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor fenytoïne of voor één van de hulpstoffen
• overgevoeligheid voor fenytoïne-verbindingen
• sinus bradycardie
• sino-atriaal block
• tweede- en derdegraads AV-block
• patiënten met het Adam-Stokes syndroom
• acute intermitterende porfyrie

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

20130912/2013_09/SV/FP

Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte van fenytoïne. Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypoalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen. Kinderen die kort na fenytoïne-gebruik van hun moeder worden geboren, dienen zorgvuldig onderzocht te worden op tekenen van hemorragische diathese (zo nodig het antidotum vitamine K toedienen).

Subcutane of perivasculaire injectie moet vermeden worden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing. Ook intramusculaire toediening dient vermeden te worden.

Het toedienen van fenytoïne via intraveneuze weg (bij voorkeur via een vene catheter) is een noodprocedure. Bij te snelle intraveneuze toediening kunnen veranderingen van hart- en adem- halingsfuncties optreden. Continue ECG-registratie wordt aangeraden. Beademingsapparatuur dient aanwezig te zijn.

Diphantoïne 250 mg/5 ml dient alleen als intraveneuze injectie te worden toegepast.

Elke intraveneuze toediening dient te worden voorafgegaan en te worden gevolgd door een injectie met steriele fysiologische zoutoplossing om lokale irritatie te voorkomen.

Suïcide

Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor fenytoïne niet uit.

Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of - gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.

Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, AHS

Het overgevoeligheidssyndroom bij behandeling met anti-epileptica (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, AHS) is een zeldzaam, door geneesmiddelen geïnduceerd multi-orgaansyndroom. Het kan fataal zijn en komt voor bij sommige patiënten die anti-epileptica gebruiken. Het wordt gekenmerkt door koorts, uitslag, lymfadenopathie en andere multi-orgaanpathologieën, vaak hepatisch. Het mechanisme is onbekend. De tijdsduur tussen de eerste blootstelling aan het geneesmiddel en de symptomen bedraagt gewoonlijk 2-4 weken, maar er zijn gevallen gemeld bij personen die al 3 of meer maanden anti-epileptica kregen. Toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) weerspiegelt een ernstige overgevoeligheidsreactie op geneesmiddelen, die gekarakteriseerd wordt door huiduitslag, koorts, vergroting van de lymfknopen, waarbij interne organen betrokken zijn. Gevallen van DRESS zijn waargenomen in patiënten die fenytoïne gebruiken. Patiënten die een hoger risico lopen op het ontwikkelen van AHS zijn onder meer patiënten met een zwarte huidskleur, patiënten met een familiegeschiedenis van AHS of die dit syndroom in het verleden hebben gehad, en patiënten bij wie het immuunsysteem is onderdrukt. Het syndroom is ernstiger bij personen die in het verleden zijn gesensibiliseerd. Als een patiënt wordt gediagnosticeerd met AHS moet de fenytoïnebehandeling worden beëindigd en moeten gepaste ondersteunende maatregelen worden getroffen volgens de lokaal geldende medische praktijk.

Lokale toxiciteit (waaronder het ‘Purple Glove Syndrome’)

Weke delenirritatie en -ontsteking zijn voorgekomen op de injectieplaats met en zonder extravasatie van intraveneuze fenytoïne.

20130912/2013_09/SV/FP

Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats (beschreven als ‘Purple Glove Syndrome’) zijn gemeld na een perifere intraveneuze injectie met fenytoïne. Weke delenirritatie kan verschillen van lichte gevoeligheid tot uitgebreide necrose en huiderosie. Het syndroom kan zich een aantal dagen na de injectie pas ontwikkelen. Hoewel de symptomen spontaan kunnen overgaan, zijn huidnecrose en extremiteitenischemie voorgekomen en zijn hiervoor ingrepen als fasciotomieën, huidtransplantaties en, in zeldzame gevallen, amputatie nodig geweest.

Onjuiste toediening, waaronder subcutane of perivasculaire injectie, moet vermeden worden. Intramusculaire toediening van fenytoïne kan pijn, necrose en abcesvorming op de injectieplaats veroorzaken (zie rubriek 4.2.).

Stevens-Johnson syndroom en Toxische epidermale necrolyse

Levensbedreigende huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld met het gebruik van fenytoïne.

Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de tekenen en symptomen en dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op huidreacties. De kans op SJS of TEN is het grootst gedurende de eerste weken van de behandeling.

Fenytoïne therapie dient gediscontinueerd te worden indien huiduitslag optreedt. Als de huiduitslag exfoliatief, paars of bultig is of indien erythematose, tekenen of symptomen van Stevens-Johnson syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) (zoals progressieve huiduitslag vaak gepaard gaand met blaren of mucosale laesies) gezien worden, mag Diphantoine niet meer worden ingenomen (zie rubriek 4.8).De beste resultaten van behandeling van SJS of TEN worden behaald wanneer de diagnose vroegtijdig wordt gesteld en alle verdachte geneesmiddelen onmiddellijk worden gestaakt. Vroegtijdige staking van het geneesmiddel is geassocieerd met een betere prognose. Wanneer de patiënt SJS of TEN heeft ontwikkeld tijdens het gebruik van fenytoïne moet de behandeling met fenytoïne in geen geval worden hervat.

Indien huiduitslag van een milder type is (gelijkend op mazelen of van scarlatinivorm), kan de behandeling worden voortgezet nadat de huiduitslag volledig verdwenen is. Indien de huiduitslag terugkomt bij de herstart van de behandeling is verdere fenytoïne medicatie gecontraïndiceerd.

HLA-B*1502 kan samenhangen met een verhoogd risico van het ontwikkelen van het Stevens- Johnson syndroom (SJS) bij patiënten van Han Chinese of Thaise afkomst die behandeld worden met fenytoïne. Wanneer de testuitslag (op HLA-B*1502) bij deze patiënten positief is, dient fenytoïne slechts gebruikt te worden wanneer de voordelen van het gebruik groter zijn dan het risico.

In de Kaukasische en Japanse populatie is de frequentie van het HLA-B*1502 allel extreem laag en daarom is het op dit moment niet mogelijk om een conclusie te trekken over het risico. Adequate informatie over het risico bij andere rassen is op dit moment niet beschikbaar.

Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten moeten niet gebruikt worden tijdens de behandeling met fenytoïne, omdat dit kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van fenytoïne (zie 4.5 Interacties).

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De meest belangrijke interactie is een verhoging van de fenytoïnespiegel door isoniazide (vooral bij langzame acetyleerders), chlooramfenicol en disulfiram.

Tussen fenytoïne en de volgende anti-epileptica kunnen interacties optreden:

• carbamazepine: verlaging van de fenytoïnespiegel, door enzyminductie neemt het effect van carbamazepine af

20130912/2013_09/SV/FP

• fenobarbital: de interactie tussen fenytoïne en fenobarbital is variabel: door competitief metabolisme kunnen de respectievelijke plasmaconcentraties toenemen; bij hoge concentraties van één van beide stoffen zal de plasmaconcentratie van het andere middel stijgen. Door inductie van microsomale enzymen kan fenobarbital de fenytoïneconcentratie echter ook doen afnemen
• primidon: door enzyminductie neemt het effect van primidon af
• valproïnezuur: door enzyminductie neemt het effect van valproïnezuur af, fenytoïne wordt door valproïnezuur van de eiwitbindingsplaatsen verdrongen, waardoor de totale plasmaconcentratie aanvankelijk kan stijgen maar uiteindelijk zal verlagen
• feneturide: door enzyminductie neemt het effect van feneturide af, feneturide kan de concentratie van fenytoïne aanvankelijk doen stijgen maar uiteindelijk zal het de spiegel verlagen
• clonazepam, diazepam: zowel verhoging als verlaging van de fenytoïne spiegel is beschreven, fenytoïne kan door enzyminductie het effect van benzodiazepines verminderen
• ethosuximide, sulthiam: de plasmaspiegel van fenytoïne kan verhoogd worden
• acetazolamide: osteomalacie ten gevolge van fenytoïne kan toenemen

Verhoging van de fenytoïnespiegel is mogelijk door:

coumarinederivaten, cimetidine, fenylbutazon, dexamethason, oxcarbazepine, erlotinib, een aantal sulfonamiden, waaronder sulfamethizol en sulfamethoxazol, amiodaron, imipramine, fluconazol en omeprazol en fluorouracil. In zeldzame gevallen is een interactie mogelijk met halothaan, azapropazon en ethanol.

Verlaging van de fenytoïnespiegel is mogelijk door:

foliumzuur, diazoxide, rifampicine, salicylaten en cytostatica, waaronder bleomycine, cisplatina, doxorubicine en vinblastine. Beïnvloeding van de fenytoïnespiegel is mogelijk door chronisch gebruik van ethanol. Als deze geneesmiddelen regelmatig gelijktijdig met fenytoïne moeten worden gegeven, moet de plasmaconcentratie van fenytoïne worden bepaald en de dosis op geleide van dit gegeven worden bijgesteld.

Fenytoïne kan door enzyminductie het effect verminderen van onder andere:

furosemide (verlaagde absorptie en verminderde renale respons), ciclosporine, cimetidine, corticosteroïden, theofylline, levodopa, lidocaïne, mebendazol, metyrapon, mexiletine, disopyramide, orale anticonceptiva, kinidine, methadon, doxycycline, tricyclische antidepressiva, digitalis-glycosiden, oxcarbazepine, tacrolimus, caspofungin, erlotinib en lamotrigine.

Een wisselwerking is mogelijk met efavirenz, pyridoxine, haloperidol, procaïnamide en benzodiazepines.

Overig:

Fenytoïne verhoogt de thyroxine spiegel door verdringing uit de plasma-eiwitbinding. De werking van coumarinederivaten kan worden versterkt of verzwakt.

De absorptie van fenytoïne kan verminderen door gelijktijdige inname met calciumzouten of antacida.

Osteomalacie ten gevolge van fenytoïne kan toenemen door gelijktijdig gebruik met acetazolamide.

Gelijktijdig gebruik van Sint Janskruid (Hypericum perforatum) kan leiden tot een vermindering van de serumconcentraties van fenytoïne als gevolg van (lever)enzyminductie door Sint Janskruid. Fytotherapeutica die Sint Janskruid bevatten moeten dus niet in combinatie met fenytoïne gebruikt worden. Het inductieve effect kan nog ten minste twee weken voortduren nadat de behandeling met Sint Janskruid is gestaakt. Wanneer een patiënt al Sint Janskruid gebruikt, moet de concentratie van het anti-epilepticum bepaald worden en het gebruik van Sint Janskruid worden gestaakt. De concentratie van het anti-epilepticum kan stijgen nadat het gebruik van Sint Janskruid is gestaakt. Het kan nodig zijn de dosering van het anti-epilepticum aan te passen.

20130912/2013_09/SV/FP

FARMACEUTISCHE GEGEVENS Lijst van hulpstoffen

Diphantoïne 250 mg/5 ml, oplossing voor injectie is een waterige tetraglycol-oplossing (Glycofurol 75). Verder bevat de oplossing natriumedetaat.

Gevallen van onverenigbaarheid

Wegens het gevaar voor uitkristallisatie van fenytoïne, dienen oplossingen van Diphantoïne niet te worden gemengd met andere medicamenten.

Houdbaarheid

De houdbaarheid van Diphantoïne 250 mg/5 ml bedraagt 5 jaar.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of vriezer bewaren. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

Ampullen die troebel zijn of waarin neerslag aanwezig is dienen niet te worden gebruikt.

Aard en inhoud van de verpakking

Diphantoïne 250 mg/5 ml is verkrijgbaar in glazen ampullen van 5 ml (5 stuks in kartonnen doos).

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Oplossingen die troebel zijn of waarin neerslag aanwezig is, dienen niet te worden gebruikt. Zie verder onder "Dosering en wijze van toediening".

Naam en adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden

20130912/2013_09/SV/FP