Tacrolimus

Il tacrolimus è un farmaco del gruppo degli immunosoppressori e un inibitore della calcineurina. Il tacrolimus è utilizzato per prevenire il rigetto dei trapianti d'organo e per trattare la dermatite atopica e la psoriasi da moderata a grave.

Dal punto di vista chimico, si tratta di un lattone macrolide. È stata scoperta per la prima volta nel 1987 in un campione di terreno giapponese contenente il batterio Streptomyces tsukubensis. Fa parte dell'elenco dei farmaci essenziali dell'OMS.

Farmacodinamica

Il tacrolimus è utilizzato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto un trapianto allogenico di fegato, rene, cuore o polmone, in combinazione con altri immunosoppressori.

Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina. Nelle cellule T, l'attivazione del recettore delle cellule T porta normalmente a un aumento del calcio intracellulare, che agisce attraverso la calmodulina per attivare la calcineurina. La calcineurina de-fosforila quindi il fattore di trascrizione nuclear factor of activated T cells (NF-AT), che migra nel nucleo della cellula T e aumenta l'attività dei geni che codificano l'IL-2 e le citochine correlate. Il tacrolimus impedisce la de-fosforilazione di NF-AT e quindi inibisce la risposta immunitaria adattativa dell'organismo.

Farmacocinetica

La biodisponibilità orale è di circa il 25%. Circa il 99% del tacrolimus è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida. Il tacrolimus è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e secondariamente dal CYP3A5 nel fegato. Nell'uomo, meno dell'1% della dose somministrata viene escreta immutata nelle urine. L'escrezione economica attraverso le feci rappresenta oltre il 90%. L'emivita plasmatica può essere molto variabile, da 4 a 40 ore.

Interazioni tra farmaci

Oltre al tacrolimus, anche molti altri farmaci vengono degradati dall'enzima CYP3A4. Se questi farmaci vengono assunti contemporaneamente, il rischio di interazioni e di aumento degli effetti avversi è quindi notevolmente aumentato.

Tra le sostanze che presentano un maggior rischio di interazioni vi sono:

• Antibiotici macrolidi come eritromicina e claritromicina.
• Succo di pompelmo
• fluconazolo e voriconazolo
• Inibitori della proteasi dell'HIV
• Inibitori della proteasi HC
• Fenitoina o fenobarbital

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali possono essere gravi e comprendono

• Infezioni
• Danno cardiaco
• ipertensione arteriosa
• visione offuscata
• problemi epatici e renali (nefrotossicità da tacrolimus)
• Iperkaliemia
• Ipomagnesiemia
• Iperglicemia
• Diabete mellito
• Prurito
• Danno polmonare (anche il sirolimus causa danno polmonare)
• Perdita di appetito
• Insonnia
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
• Confusione
• Debolezza
• Depressione
• incubi vividi
• convulsioni
• neuropatia
• crisi epilettiche
• tremori
• Catatonia

Controindicazioni

Il tacrolimus deve essere utilizzato solo in caso di emergenza e sotto stretta sorveglianza nelle seguenti circostanze:

• In caso di grave malattia epatica
• Nei pazienti immunocompromessi
• Nei bambini piccoli
• In presenza di un'infezione grave
• Oliguria
• In gravidanza
• Nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT esistente

Nelle malattie neoplastiche, come il cancro della pelle o del polmone, il tacrolimus deve essere somministrato solo dopo un'attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio a causa del suo effetto immunosoppressivo.