XELLTEMPRA 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

XELLTEMPRA darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Daptomycin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Falls dies für Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Falls Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie XELLTEMPRA erhalten.

• Falls Sie Nierenprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten. Eventuell wird Ihr Arzt die Dosis von XELLTEMPRA ändern müssen (siehe Abschnitt 3 dieser Packungsbeilage).
• Gelegentlich kommt es bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycinzu Muskelempfindlichkeit bzw. Muskelschmerzen oder auch zu Muskelschwäche (weitere Informationen siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage). Informieren Sie Ihren Arzt, wenn dies der Fall sein sollte. Ihr Arzt veranlasst eine Blutuntersuchung und spricht sich für oder gegen eine Fortsetzung Ihrer Behandlung mit XELLTEMPRA aus. Die Beschwerden klingen im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Absetzen von XELLTEMPRA wieder ab.
• Wenn Sie jemals einen schweren Hautausschlag oder eine Hautabschälung, Blasenbildung und/oder Mundgeschwüre (Mundwunden) oder schwerwiegende Nierenprobleme nach der Anwendung von Daptomycin entwickelt haben.
• Wenn Sie stark übergewichtig sind, könnten die Konzentrationen von Daptomycin in Ihrem Blut höher sein als bei Personen mit Durchschnittsgewicht. Außerdem müssen Sie im Fall von Nebenwirkungen möglicherweise sorgfältig beobachtet werden.

Falls einer dieser Punkte für Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder mit dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie XELLTEMPRA erhalten.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn Sie bei sich eines der folgenden Symptome feststellen:

Bei nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Daptomycin, wurden während der Behandlung schwerwiegende, akute allergische Reaktionen beobachtet. Die Symptome können ein pfeifendes Atemgeräusch, Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht, am Nacken oder im Rachen, Hautausschlag und Nesselausschlag oder Fieber umfassen.

• Schwere Hautreaktionen wurden bei der Anwendung von Daptomycin berichtet. Die Symptome, die mit diesen Hautreaktionen auftreten, können sein:
  • neu auftretendes oder steigendes Fieber,
  • rote erhabene oder flüssigkeitsgefüllte Stellen auf der Haut, die in Ihren Achselhöhlen oder auf Ihrer Brust oder in Ihrer Leistengegend beginnen und sich über einen großen Bereich Ihres Körpers ausbreiten können,
  • Blasen oder Geschwüre (Wunden) im Mund oder an den Genitalien.
• Ein schwerwiegendes Nierenproblem wurde in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet. Die Symptome können Fieber und Hautausschlag sein.
• Ungewöhnliches Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Gefühlsverlust oder Schwierigkeiten mit Bewegungen. Falls Sie dies bei sich feststellen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, der entscheiden wird, ob Sie die Behandlung fortsetzen sollen.
• Durchfall, besonders dann, wenn Sie in Ihrem Stuhl Blut oder Schleim feststellen, oder wenn der Durchfall stark ist bzw. lange andauert.
• Neu auftretendes oder ansteigendes Fieber, Husten oder Schwierigkeiten beim Atmen. Dies könnten Anzeichen einer seltenen, aber schwerwiegenden Lungenerkrankung sein, einer sogenannten eosinophilen Pneumonie. Ihr Arzt wird den Zustand Ihrer Lungen untersuchen und entscheiden, ob Sie mit XELLTEMPRA weiterbehandelt werden sollen oder nicht.

XELLTEMPRA kann Laboruntersuchungen beeinflussen, mit denen bestimmt werden soll, wie gut Ihre Blutgerinnung funktioniert. Die Ergebnisse könnten eine beeinträchtigte Blutgerinnung vermuten lassen, obwohl es in Wirklichkeit keine Probleme gibt. Deshalb ist es wichtig, dass Ihr Arzt immer berücksichtigt, dass Sie XELLTEMPRA erhalten. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie mit XELLTEMPRA behandelt werden.

Ihr Arzt wird vor Beginn der Behandlung mit XELLTEMPRA und in engen Abständen während der Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um die Gesundheit Ihrer Muskeln zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte XELLTEMPRA nicht gegeben werden, da Studien an Tieren darauf hingewiesen haben, dass in dieser Altersgruppe schwere Nebenwirkungen auftreten können.

Anwendung bei älteren Patienten

Patienten im Alter von über 65 Jahre können die gleiche Dosis erhalten wie andere Erwachsene, sofern sie eine normale Nierenfunktion haben.

Anwendung von XELLTEMPRA zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt vor allem dann, wenn Sie folgende Arzneimittel anwenden:

• Sogenannte Statine oder Fibrate (zur Cholesterinsenkung) oder Ciclosporin (ein Arzneimittel, das bei Transplantationen angewendet wird, um eine Organabstoßung zu vermeiden, oder bei anderen Erkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis oder atopischer Dermatitis). Wenn diese Arzneimittel (und bestimmte weitere Mittel, die Auswirkungen auf die Muskulatur haben können) während der Behandlung mit XELLTEMPRA angewendet werden, kann das Risiko von Nebenwirkungen, die die Muskulatur betreffen, erhöht sein. Ihr Arzt kann beschließen, bei Ihnen XELLTEMPRA nicht anzuwenden bzw. die anderen Arzneimittel für eine gewisse Dauer abzusetzen.
• Schmerzstillende Arzneimittel, d. h. sogenannte nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib). Diese könnten die Wirkungen von XELLTEMPRA auf die Nieren beeinflussen.

Orale Antikoagulantien (z. B Warfarin), d. h. Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen. Möglicherweise muss Ihr Arzt Ihre Gerinnungszeiten kontrollieren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangere Frauen erhalten normalerweise kein XELLTEMPRA. Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten.

Sie dürfen nicht stillen, wenn Sie XELLTEMPRA erhalten, da es in Ihre Muttermilch übertreten und dem Säugling schaden könnte.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

XELLTEMPRA hat keine bekannten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

XELLTEMPRA wird gewöhnlich von einem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gegeben.

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Die Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht und nach der Art der behandelten Infektion. Die übliche Dosis für Erwachsene ist 4 mg pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich für Hautinfektionen oder 6 mg pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich für eine Herzinfektion oder für eine Blutinfektion, die zusammen mit einer Haut- oder Herzinfektion auftritt. Bei erwachsenen Patienten wird diese Dosis direkt in Ihren Blutstrom (in eine Vene) gegeben, entweder als ca. 30-minütige Infusion oder als ca. 2-minütige Injektion. Die gleiche Dosis wird auch für Personen über 65 Jahren empfohlen, sofern sie eine normale Nierenfunktion haben. Wenn Ihre Nierenfunktion beeinträchtigt ist, werden Sie XELLTEMPRA unter Umständen weniger häufig erhalten, z. B. einmal alle zwei Tage. Falls Sie dialysepflichtig sind und Ihre nächste XELLTEMPRA-Dosis an einem Dialysetag fällig ist, sollte XELLTEMPRA normalerweise nach der Dialysesitzung gegeben werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Dosis zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist abhängig vom Alter des Patienten und der zu behandelnden Infektion. Die Dosis wird als Infusion direkt in den Blutkreislauf (in eine Vene) gegeben und dauert etwa 30 bis 60 Minuten.

Ein Behandlungszyklus dauert bei Hautinfektionen in der Regel 1 bis 2 Wochen. Bei Blut- oder Herzinfektionen in Verbindung mit Hautinfektionen entscheidet Ihr Arzt über die Dauer der Behandlung.

Eine ausführliche Gebrauchsanleitung finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind nachstehend beschrieben:

Schwerwiegende Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (die Häufigkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden)

• Eine Überempfindlichkeitsreaktion (schwerwiegende allergische Reaktion, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, der sogenannten Anaphylaxie und Angioödeme) wurde in einigen Fällen während der Anwendung von Daptomycin berichtet. Eine solche schwerwiegende allergische Reaktion erfordert eine sofortige medizinische Behandlung. Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal sofort, wenn Sie eines der folgenden Symptome bei sich feststellen:
  • Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust,
  • Ausschlag oder Nesselausschlag,
  • Schwellung im Bereich des Rachens,
  • schneller oder schwacher Herzschlag,
  • pfeifende Atmung,
  • Fieber,
  • Frösteln oder Zittern,
  • Hitzewallungen,
  • Schwindel,
  • Ohnmacht,
  • metallischer Geschmack.
• Wenn es bei Ihnen zu unklaren Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche kommt, benachrichtigen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Muskelprobleme können schwerwiegend sein, einschließlich Muskelabbau

(Rhabdomyolyse), der zu Nierenschädigung führen kann.

Andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die während der Anwendung mit Daptomycin berichtet wurden, sind:

• Eine seltene, aber möglicherweise schwerwiegende Lungenerkrankung, die sogenannte eosinophile Pneumonie, meist nach mehr als 2 Wochen Behandlung. Anzeichen dafür können Atembeschwerden, neu auftretender oder sich verschlimmernder Husten, oder neu auftretendes oder steigendes Fieber sein.
• Schwere Hauterkrankungen. Die Symptome können sein:
  • neu auftretendes oder steigendes Fieber
  • rote erhabene oder flüssigkeitsgefüllte Stellen auf der Haut, die in Ihren Achselhöhlen oder auf Ihrer Brust oder in Ihrer Leistengegend beginnen und sich über einen großen Bereich Ihres Körpers ausbreiten können,
  • Blasen oder Geschwüre (Wunden) im Mund oder an den Genitalien.
• Ein schwerwiegendes Nierenproblem. Die Symptome können Fieber und Hautausschlag sein.

Wenn diese Anzeichen bei Ihnen auftreten, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal. Ihr Arzt wird zusätzliche Untersuchungen durchführen, um eine Diagnose zu stellen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend beschrieben:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

• Pilzinfektionen wie z. B. Soor,
• Harnwegsinfektionen,
• verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie),
• Schwindel, Angst, Schlafprobleme,
• Kopfschmerzen,
• Fieber, Schwächegefühl (Asthenie),
• Bluthochdruck oder niedriger Blutdruck,
• Verstopfung, Bauchschmerzen,
• Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen,
• Blähungen,
• geschwollener oder aufgeblähter Bauch,
• Hautausschlag oder Juckreiz,
• Schmerzen, Juckreiz oder Rötung an der Infusionsstelle,

• Schmerzen in Armen oder Beinen,
• Blutuntersuchungen mit erhöhten Leberenzymwerten oder Kreatinphosphokinase-Werten (CPK).

Weitere Nebenwirkungen, die nach einer XELLTEMPRA-Behandlung auftreten können, sind nachstehend beschrieben:

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Blutbildveränderungen (z. B. erhöhte Anzahl an kleinen Blutbestandteilen, sogenannten Blutplättchen, was zu einer gesteigerten Blutgerinnungsneigung führen kann, oder höhere Werte für bestimmte Arten von weißen Blutkörperchen),
• verminderter Appetit,
• Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Geschmacksstörung,
• Zittern,
• Veränderung des Herzrhythmus, Gesichtsrötung,
• Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Entzündung der Zunge,
• juckender Hautauschlag,
• Muskelschmerzen, -krämpfe oder -schwäche, Muskelentzündung (Myositis), Gelenkschmerzen,
• Nierenprobleme,
• Entzündung und Reizung der Scheide,
• allgemeine Schmerzen oder Schwäche, Müdigkeit (Erschöpfung),
• Blutuntersuchungen mit erhöhten Werten für Blutzucker, Serumkreatinin, Myoglobin oder Laktatdehydrogenase (LDH), verlängerte Gerinnungszeiten oder Ungleichgewicht der Blutsalze,
• gereizte Augen.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

• Gelbfärbung von Haut und Augen,
• verlängerte Prothrombinzeit.

Nicht bekannt Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Kolitis, die mit der Einnahme von antibakteriellen Arzneimitteln einhergeht, einschließlich pseudomembranöser Kolitis (starker oder andauernder Durchfall mit Blut und/oder Schleim, der mit Bauchschmerzen oder Fieber einhergeht), Neigung zu Blutergüssen, Zahnfleischbluten oder Nasenbluten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

Nach der Rekonstitution:

Für die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C und bis zu 72 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnung (unmittelbar nach der Rekonstitution):

Für die verdünnte Lösung in Infusionsbeuteln wurde eine chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Nach Rekonstitution und Verdünnung:

Die chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch wurde für 12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Dies bezieht sich auf die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Dieses Produkt enthält weder Konservierungsmittel noch bakteriostatische Substanzen. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungsdauer in der Verantwortung des Anwenders. Sie sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was XELLTEMPRA enthält

Der Wirkstoff ist: Daptomycin. Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 350 mg Daptomycin. Nach Rekonstitution ausschließlich mit 7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke innerhalb der Durchstechflasche enthält ein Milliliter 50 mg Daptomycin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Arginin, Histidin, Isoleucin und Salzsäure, konzentriert (zum Einstellen des pH-Werts).

Wie XELLTEMPRA aussieht und Inhalt der Packung

XELLTEMPRA Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung steht als schwach gelblicher bis leicht bräunlicher Kuchen oder Pulver in einer transparenten Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumverschluss mit weißer Flip-Off-Kappe aus Plastik zur Verfügung. Es wird vor der Anwendung mit einem Lösungsmittel gemischt, sodass eine Lösung entsteht.

XELLTEMPRA ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 KOBENHAVN S

Dänemark

Hersteller

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 KOBENHAVN S

Dänemark

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Dänemark	XELLTEMPRA 350 mg pulver til injektions-/infusionsvæske, opløsning
Deutschland XELLTEMPRA 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-
	/Infusionslösung
Frankreich	XELLTEMPRA 350 mg poudre pour solution injectable/pour perfusion
Island	XELLTEMPRA 350 mg stungulyfs-/innrennslisstofn, lausn.
Italien	XELLTEMPRA 350
Norwegen	XELLTEMPRA 350 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning
Spanien	XELLTEMPRA 350 mg polvo para solución inyectable/perfusión
Schweden	XELLTEMPRA 350 mg pulver till injektionsvätska/infusionsvätska, lösning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM.JJJJ}.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Wichtig: Vor der Verschreibung bitte die Fachinformation beachten.

Hinweise zur Anwendung und Handhabung

Es gibt andere Darreichungsformen von Daptomycin, bei denen Unterschiede hinsichtlich der Rekonstitution und Aufbewahrung gelten. Befolgen Sie sorgfältig die in dieser Produktinformation beschriebenen Verfahren zur Rekonstitution und Aufbewahrung.

350-mg-Gebinde:

Bei Erwachsenen kann Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion oder als 2-minütige Injektion gegeben werden. Anders als bei Erwachsenen sollte Daptomycin bei pädiatrischen

Patienten nicht als 2-minütige Injektion gegeben werden. Fädiatrische Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren sollten Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion erhalten. Bei pädiatrischen Patienten unter 7 Jahren, die eine Dosis von 9-12 mg/kg erhalten, sollte Daptomycin intravenös als 60-minütige Infusion gegeben werden. Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert einen zusätzlichen Verdünnungsschritt, wie unten beschrieben.

XELLTEMPRA als 30- oder 60-minütige intravenöse Infusion:

XELLTEMPRA darf ausschließlich mit sterilem Wasser für Injektionszwecke in der Durchstechflasche rekonstituiert werden.

KEINE Lösungen auf Kochsalzbasis zur Rekonstitution in der Durchstechflasche verwenden.

Eine Konzentration von 50 mg/ml XELLTEMPRA zur Infusion wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke erreicht.

Es dauert weniger als 3 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von XELLTEMPRA für eine intravenöse Infusion an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes XELLTEMPRA sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technik rekonstituiert oder verdünnt werden.

Rekonstitution:

1. Die Flip-Off-Kappe aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränktem Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen. 7 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser aufziehen, dann durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.
2. Den Inhalt der Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen schwenken oder wirbeln, bis sich eine vollständig rekonstituierte Lösung ergibt.
3. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten XELLTEMPRA-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.
4. Die rekonstituierte Lösung ist dann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zu verdünnen (übliches Volumen 50 ml).

Verdünnung:

1. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen, indem Sie die Durchstechflasche umdrehen, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die erforderliche Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche ziehen.

1. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu erhalten.
2. Überführen Sie die erforderliche rekonstituierte Dosis in 50 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%).
3. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten intravenös infundiert werden.

XELLTEMPRA ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu XELLTEMPRA-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Nach Verdünnung (unmittelbar nach der Rekonstitution):

Für die verdünnte Lösung in Infusionsbeuteln wurde eine chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Nach Rekonstitution und Verdünnung:

Die chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch wurde für 12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Dies bezieht sich auf die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Dieses Produkt enthält weder Konservierungsmittel noch bakteriostatische Substanzen. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungsdauer in der Verantwortung des Anwenders. Sie sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

XELLTEMPRA als 2-minütige intravenöse Injektion (nur bei erwachsenen Patienten):

XELLTEMPRA darf ausschließlich mit sterilem Wasser für Injektionszwecke in der Durchstechflasche rekonstituiert werden.

Für die Rekonstitution in der Durchstechflasche KEINE Lösungen auf Kochsalzbasis verwenden, da dies zu einer hyperosmotischen Lösung führt, die zu Reaktionen an der Infusionsstelle führen kann, wenn das rekonstituierte Arzneimittel über einen Zeitraum von 2 Minuten als intravenöse Injektion gegeben wird.

Eine Konzentration von 50 mg/ml XELLTEMPRA zur Injektion wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke erreicht.

Es dauert weniger als 3 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von XELLTEMPRA für eine intravenöse Injektion an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes XELLTEMPRA sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

1. Die Flip-Off-Kappe aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränkten Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche

in Kontakt bringen. 7 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser aufziehen, dann durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

1. Den Inhalt der Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen schwenken oder wirbeln, bis sich eine vollständig rekonstituierte Lösung ergibt.
2. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten XELLTEMPRA-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.
3. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
4. Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche ziehen.
5. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.
6. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu erhalten.
7. Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenös injiziert werden.

Nach Rekonstitution:

Für die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C und bis zu 72 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Dieses Produkt enthält weder Konservierungsmittel noch bakteriostatische Substanzen. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Dieses Arzneimittel darf außer mit den oben genannten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflaschen mit XELLTEMPRA sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende Reste sind zu verwerfen.

Anlage 4

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 7017620.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

XELLTEMPRA 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin.

Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution ausschließlich mit 7 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke in der Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Blassgelber bis hellbrauner lyophilisierter Kuchen oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

XELLTEMPRA ist für die Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen (complicated skin and soft-tissue infections, cSSTI).
• Erwachsene Patienten mit rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung über die Anwendung von Daptomycin die antibakterielle Empfindlichkeit des Erregers zu berücksichtigen. Die Entscheidung sollte von Fachleuten getroffen werden. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.
• Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit Staphylococcus- aureus-Bakteriämie (SAB). Während für die Behandlung Erwachsener die Bakteriämie mit einer RIE oder einer cSSTI assoziiert sein sollte, sollte sie bei Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer cSSTI assoziiert sein.

Daptomycin ist ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten

anaerober Bakterien besteht, sollte XELLTEMPRA gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

In klinischen Studien wurde Daptomycin den Patienten mindestens 30 Minuten lang infundiert. Es gibt keine klinischen Erfahrungen an Patienten mit der Anwendung von Daptomycin als eine

2 Minuten lang dauernde Injektion. Diese Anwendungsart wurde nur an gesunden Probanden untersucht. Wenn jedoch dieselben Dosen zum Vergleich als intravenöse 30-minütige Infusion gegeben wurden, gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik und beim Sicherheitsprofil von Daptomycin (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Dosierung

Erwachsene

• Komplizierte Haut- und Weichteilinfektion (cSSTI) ohne gleichzeitig vorliegende SAB: XELLTEMPRA 4 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1) gegeben.
• cSSTI mit gleichzeitiger SAB: XELLTEMPRA 6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer muss möglicherweise länger als 14 Tage sein, entsprechend dem Komplikationsrisiko des einzelnen Patienten.
• Bekannte oder vermutete RIE aufgrund von Staphylococcus aureus: XELLTEMPRA
  6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer sollte sich an den verfügbaren offiziellen Empfehlungen orientieren.

XELLTEMPRA wird intravenös gegeben, nachdem es in sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert oder in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung weiter verdünnt wurde (siehe Abschnitt 6.6). XELLTEMPRA sollte nicht öfter als einmal täglich angewendet werden.

Der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Spiegel muss vor und in regelmäßigen Abständen (mindestens wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Tabelle und Anmerkungen unten) sollte XELLTEMPRA bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei allen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung sollte eine sorgfältige Überwachung des klinischen Ansprechens auf die Behandlung, der Nierenfunktion sowie der Kreatinphosphokinase(CPK-)Spiegel stattfinden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Ein Dosisregime für XELLTEMPRA für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bisher nicht ermittelt.

Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Abhängigkeit von Anwendungsgebiet und Kreatinin-Clearance

Anwendungsgebiet	Kreatinin-Clearance	Dosisempfehlung	Kommentar
cSSTI ohne SAB

	30 ml/min	4 mg/kg einmal täglich	Siehe Abschnitt 5.1
	< 30 ml/min	4 mg/kg alle	(1, 2)
		48 Stunden
	30 ml/min	6 mg/kg einmal täglich	Siehe Abschnitt 5.1
RIE oder cSSTI
assoziiert mit SAB
	< 30 ml/min	6 mg/kg alle	(1, 2)
		48 Stunden

cSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB = S. aureus-Bakteriämie

1. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anpassung des Dosisintervalls wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Empfehlung basiert auf pharmakokinetischen (PK) Studien und Ergebnissen pharmakokinetischer Modellierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
2. Die gleichen Dosisanpassungen, die auf pharmakokinetischen Daten an Probanden basieren, einschließlich der Ergebnisse einer PK-Modellierung, werden für Patienten unter Hämodialyse (HD) oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) empfohlen. XELLTEMPRA sollte an Dialysetagen möglichst nach Abschluss der Dialyse gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von XELLTEMPRA bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) liegen keine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von XELLTEMPRA bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollten die empfohlenen Dosen angewendet werden, außer bei schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die empfohlenen Dosisregime für pädiatrische Patienten bezogen auf Alter und Indikation sind im Folgenden dargestellt.

Indikation

	Alter	cSSTI ohne SAB	cSSTI assoziert mit SAB
		Dosisregime	Therapiedauer	Dosisregime	Therapiedauer
	12 bis	5 mg/kg einmal alle		7 mg/kg einmal alle
	24 Stunden als		24 Stunden als
	17 Jahre
	30-minütige Infusion		30-minütige Infusion
	7 bis	7 mg/kg einmal alle		9 mg/kg einmal alle
	24 Stunden als		24 Stunden als
	11 Jahre
	30-minütige Infusion		30-minütige Infusion
		Bis zu 14 Tage	(1)
	2 bis	9 mg/kg einmal alle	12 mg/kg einmal alle
	24 Stunden als		24 Stunden als
	6 Jahre
	60-minütige Infusion		60-minütige Infusion
	1 bis	10 mg/kg einmal alle		12 mg/kg einmal alle
	24 Stunden als		24 Stunden als
	< 2 Jahre
	60-minütige Infusion		60-minütige Infusion

cSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB = S. aureus-Bakteriämie;

(1) Die Mindestdauer der Behandlung mit XELLTEMPRA bei pädiatrischer SAB muss entsprechend dem Risiko des einzelnen Patienten für Komplikationen gewählt werden. Eine längere Dauer der Behandlung mit XELLTEMPRA als 14 Tage kann erforderlich sein, je nach Beurteilung des Risikos des einzelnen Patienten für Komplikationen. In der pädiatrischen Studie zu SAB betrug die mittlere Dauer der Behandlung mit Daptomycin i.v. 12 Tage, mit einem Bereich von 1 bis 44 Tagen. Die Therapiedauer sollte den verfügbaren offiziellen Leitlinien entsprechen.

XELLTEMPRA wird intravenös gegeben, nachdem es in sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert oder in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung weiter verdünnt wurde (siehe Abschnitt 6.6). XELLTEMPRA sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Die Kreatinphosphokinase-(CPK-)Spiegel müssen zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen (mindestens wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kindern und Jugendlichen im Alter von unter einem Jahr sollte XELLTEMPRA aufgrund des Risikos möglicher Effekte auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere und/oder zentrale) Nervensystem nicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Bei Erwachsenen wird XELLTEMPRA als intravenöse 30-minütige Infusion angewendet (siehe Abschnitt 6.6) oder als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren wird XELLTEMPRA als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben (siehe Abschnitt 6.6). Bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren wird XELLTEMPRA als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von

60 Minuten gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Wenn nach Beginn einer XELLTEMPRA-Behandlung ein anderer Infektionsherd als cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Art(en) der Infektion(en) nachgewiesen wurde.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Anwendung von Daptomycin wurde über Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Wenn eine allergische Reaktion gegen XELLTEMPRA auftritt, ist die Anwendung abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Pneumonie

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Daptomycin bei der Behandlung einer Pneumonie nicht wirksam ist. XELLTEMPRA ist daher zur Behandlung einer Pneumonie nicht indiziert.

RIE aufgrund von Staphylococcus aureus

Die klinischen Daten zur Anwendung von Daptomycin zur Behandlung einer RIE aufgrund von Staphylococcus aureus sind auf 19 erwachsene Patienten begrenzt (siehe „Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen“ im Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit RIE verursacht durch Staphylococcus aureus sind nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten mit Infektionen künstlicher Klappen oder mit linksseitiger infektiöser Endokarditis aufgrund von Staphylococcus aureus wurde nicht nachgewiesen.

Tiefe Infektionen

Bei Patienten mit tiefen Infektionen sollten erforderliche chirurgische Eingriffe (z. B. Debridement, Entfernung von Prothesen, Eingriffe zum Klappenersatz) unverzüglich erfolgen.

Infektionen durch Enterokokken

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin bei Infektionen durch Enterokokken, einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium, können angesichts unzureichender Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Außerdem wurden keine etablierten Dosisregime für Daptomycin, die zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie geeignet sein könnten, identifiziert. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen von Daptomycin bei der Behandlung von Enterokokken-Infektionen, die meistens im Zusammenhang mit einer Bakteriämie standen, berichtet. In manchen Fällen war das fehlende Ansprechen der Behandlung mit einer Selektion von bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin assoziiert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriellen Substanzen könnte ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.

Clostridioides difficile assoziierte Diarrhö

Unter Daptomycin trat Clostridioides difficile assoziierte Diarrhö (CDAD) auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss XELLTEMPRA möglicherweise abgesetzt und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Beeinflussung von Labortests durch das Arzneimittel

Eine falsch verlängerte Prothrombinzeit (F) und falsch hohe INR Werte (INR: International Normalised Ratio) wurden beobachtet, wenn bestimmte rekombinante Thromboplastin Reagenzien für den Nachweis verwendet wurden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreatinphosphokinase und Myopathie

Während der Therapie mit Daptomycin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.3). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Daptomycin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1,9 % vs. 0,5 %). Es wird daher Folgendes empfohlen:

• Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden.
• Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Myopathie haben, sollte die CPK häufiger (z. B. alle 2-3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung) gemessen werden, z. B. bei Patienten mit jedweder Ausprägung einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min; siehe Abschnitt 4.2), einschließlich Patienten unter Hämodialyse oder CAPD, und Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z. B. HMG-CoA- Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
• Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte die Überwachung der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
• XELLTEMPRA sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
• Während der Therapie sollten die Patienten regelmäßig auf alle Anzeichen oder Symptome beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
• Bei jedem Patienten, bei dem es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle 2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte XELLTEMPRA abgesetzt werden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit XELLTEMPRA zu Anzeichen oder Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Kinder und Jugendliche

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte XELLTEMPRA aufgrund des Risikos möglicher Effekte auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere und/oder zentrale) Nervensystem nicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eosinophile Pneumonie

Es wurden Fälle eosinophiler Pneumonie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen, die im Zusammenhang mit Daptomycin berichtet wurden, entwickelten die Patienten Fieber, Atemnot mit hypoxischer, respiratorischer Insuffizienz und diffusen Lungeninfiltraten oder eine organisierende Pneumonie. Die Mehrzahl dieser Fälle trat nach mehr als 2 Wochen Behandlung mit Daptomycin auf; nach Absetzen von Daptomycin und Beginn einer Steroid-Therapie trat eine Besserung ein. Von einem Wiederauftreten der eosinophilen Pneumonie bei Reexposition wurde berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit XELLTEMPRA die genannten Anzeichen und Symptome entwickeln, sollten sich sofort einer ärztlichen Untersuchung unterziehen, die, wenn angemessen, auch eine bronchoalveoläre Lavage beinhaltet, um andere Ursachen (z. B. bakterielle Infektion, Pilzinfektion, Parasiten oder andere Arzneimittel) auszuschließen. XELLTEMPRA sollte sofort abgesetzt und, wenn erforderlich, eine Behandlung mit systemischen Steroiden eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des vesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse [TEN]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss XELLTEMPRA sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit Daptomycin eine schwere Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei diesem Patienten niemals wieder erfolgen.

Tubulo-interstitielle Nephritis

Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) wurde in Zusammenhang mit Daptomycin nach dessen Markteinführung berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit XELLTEMPRA Fieber, Hautausschlag, Eosinophilie und/oder eine neu auftretende oder sich verschlechternde Nierenfunktionsstörung entwickeln, sollten medizinisch untersucht werden. Wenn Verdacht auf TIN besteht, muss XELLTEMPRA unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung und/oder geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Nierenfunktionsstörung

Während der Behandlung mit Daptomycin wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet. Eine schwere Nierenfunktionsstörung kann für sich allein ebenfalls für Erhöhungen der Daptomycin- Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern können (siehe oben).

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist eine Anpassung des Daptomycin-Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Empfehlung basiert v.a. auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. XELLTEMPRA sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Anwendung von XELLTEMPRA bei Patienten mit einer bereits vor Beginn der Therapie mit Daptomycin bestehenden Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (siehe Abschnitt 4.5).

Ein Dosisregime für XELLTEMPRA für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bisher nicht ermittelt.

Übergewicht

Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (Body-Mass-Index; BMI)

> 40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min, war die AUC0-von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen vergleichbaren Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-F-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Wechselwirkungsstudien für Daptomycin wurden mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin und Probenecid durchgeführt. Daptomycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, und die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde durch diese Arzneimittel ebenfalls nicht verändert. Aztreonam veränderte die Pharmakokinetik von Daptomycin nicht signifikant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin (Daptomycin in einer Dosierung von 2 mg/kg) und Tobramycin als intravenöse 30-minütige Infusion wurden geringfügige Änderungen der Pharmakokinetik beobachtet, diese waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und Tobramycin bei Gabe einer zugelassenen Daptomycin-Dosis ist unbekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin und Tobramycin ist Vorsicht geboten.

Zur simultanen Anwendung von Daptomycin und Warfarin liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Zur Anwendung von Daptomycin mit anderen Antikoagulantien als Warfarin wurden keine Studien durchgeführt. Bei Patienten unter Daptomycin und Warfarin sollte in den ersten Tagen nach Einleitung der Daptomycin-Therapie die antikoagulative Aktivität überwacht werden.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können (z. B. HMG-CoA-Reduktasehemmer), liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei erwachsenen Patienten unter gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel und Daptomycin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Spiegeln und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere mit Myopathie assoziierte Arzneimittel während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Spiegel häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf alle Anzeichen oder Symptome beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist daher entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und bestimmten Reagenzien gemeldet, die in manchen Tests zur Bestimmung der Prothrombinzeit/International Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt werden. Diese Wechselwirkung führte zu einer falschen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT-/INR-Werte beobachtet werden, sollte eine mögliche in-vitro-Interaktion mit dem Labortest in Erwägung gezogen werden. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich minimieren, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

XELLTEMPRA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, d. h. nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

In einer Einzelfallstudie am Menschen erhielt eine stillende Mutter 28 Tage lang täglich Daptomycin als intravenöse Gabe in einer Dosis von 500 mg/Tag. Am Tag 27 wurden Proben der Muttermilch über einen Zeitraum von 24 Stunden entnommen. Die höchste in der Muttermilch gemessene Daptomycin-Konzentration betrug 0,045 μg/ml, wobei es sich um eine geringe Konzentration handelt. Solange keine weiteren Erfahrungen vorliegen, sollte daher während der Behandlung mit XELLTEMPRA das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Für Daptomycin gibt es keine klinischen Daten zur Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von Daptomycin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sind.

4.8 Nebenwirkungen

Übersicht über das Sicherheitsprofil

2.011 erwachsene Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Daptomycin behandelt. 1.221 Personen, von diesen waren 1.108 Patienten und 113 gesunde Probanden, erhielten in diesen Studien eine tägliche Dosis von 4 mg/kg; 460 Personen (304 Patienten und 156 gesunde Probanden) erhielten eine tägliche Dosis von 6 mg/kg. In Studien mit Kindern und Jugendlichen

Überempfindlichkeit**, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte u. a. über Angioödeme, pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie**, Reaktionen auf die Infusion, darunter folgende Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack

erhielten 372 Patienten Daptomycin; 61 von diesen erhielten eine Einzeldosis und 311 ein Therapieregime für cSSTI oder SAB (mit Tagesdosen im Bereich von 4 mg/kg bis 12 mg/kg). Nebenwirkungen (d. h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfarzt als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) wurden für Daptomycin und Vergleichspräparate mit ähnlichen Häufigkeiten berichtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10)) sind:

Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion, Anämie, Angst, Insomnie, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, gastrointestinale Schmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch), abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alkalische Phosphatase (ALP)), Ausschlag, Pruritus, Gliederschmerzen, erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CPK), Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Zu den weniger häufig berichteten, jedoch schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen Überempfindlichkeitsreaktionen, eosinophile Pneumonie (vereinzelt zeigt sich das Bild einer organisierenden Pneumonie), DRESS-Syndrom (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Angioödeme und Rhabdomyolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von sehr häufig ( 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) berichtet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des	Nicht
Immunsystems	bekannt*:
Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten nach Markteinführung
Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre	Häufig:	Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion,
Erkrankungen		Candidainfektion
	Gelegentlich:	Fungämie
	Nicht	Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö**
	bekannt*:
Erkrankungen des Blutes und	Häufig:	Anämie
des Lymphsystems	Gelegentlich:	Thrombozythämie, Eosinophilie,

INR-Erhöhung (INR: International Normalised

Ratio), Leukozytose

Selten:

Nicht bekannt*:

Verlängerte Prothrombinzeit (F)

Thrombozytopenie

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Stoffwechsel- und	Gelegentlich:	Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung
Ernährungsstörungen		des Elektrolythaushalts
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig:	Angst, Insomnie
Erkrankungen des	Häufig:	Schwindel, Kopfschmerzen
Nervensystems	Gelegentlich:	Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor,
		Augenreizung
	Nicht	Periphere Neuropathie**
	bekannt*:
Erkrankungen des Ohrs und	Gelegentlich:	Vertigo
des Labyrinths
Herzerkrankungen	Gelegentlich:	Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole
Gefäßerkrankungen	Häufig:	Hypertonie, Hypotonie
	Gelegentlich:	Gesichtsrötungen (Flushes)
Erkrankungen der	Nicht	Eosinophile Pneumonie1**, Husten
Atemwege, des Brustraums	bekannt*:
und Mediastinums
Erkrankungen des	Häufig:	Magen- und Darmschmerzen,
Gastrointestinaltrakts		Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,
		Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl
		und Distension (Blähbauch)
	Gelegentlich:	Dyspepsie, Glossitis
Leber- und	Häufig:	Abnormale Leberfunktionswerte2 (erhöhte
Gallenerkrankungen		Alanin-Aminotransferase (ALT),
		Aspartat-Aminotransferase (AST) oder
		Alkalische Phosphatase (ALP))
	Selten:	Ikterus
Erkrankungen der Haut und	Häufig:	Ausschlag, Pruritus
des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich:	Urtikaria
	Nicht	Akut generalisierendes pustulöses Exanthem
	bekannt*:	(AGEP), DRESS-Syndrom
		(Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und
		systemischen Symptomen)**, vesikulobullöser
		Ausschlag mit oder ohne Befall der
		Schleimhaut (SJS oder TEN)**
Skelettmuskulatur-,	Häufig:	Gliederschmerzen, erhöhte
Bindegewebs- und		Serum-Kreatinphosphokinase (CPK)2
Knochenerkrankungen	Gelegentlich:	Myositis, erhöhtes Myoglobin,
		Muskelschwäche, Muskelschmerzen,
		Arthralgie, erhöhte
		Serum-Laktatdehydrogenase (LDH),
		Muskelkrämpfe
	Nicht	Rhabdomyolyse3**
	bekannt*:

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen der Nieren	Gelegentlich:	Nierenfunktionsstörung, einschließlich
und Harnwege		Nierenversagen und Niereninsuffizienz,
		erhöhtes Serum-Kreatinin
	Nicht	Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN)**
	bekannt*:
Erkrankungen der	Gelegentlich:	Vaginitis
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen	Häufig:	Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie,
und Beschwerden am		Asthenie
Verabreichungsort	Gelegentlich:	Erschöpfung, Schmerzen

Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“

eingestuft.

• Siehe Abschnitt 4.4

Während die genaue Inzidenz von eosinophiler Pneumonie in Zusammenhang mit Daptomycin nicht bekannt ist, ist die Berichtsrate von Spontanmeldungen bisher sehr niedrig (< 1/10.000).

• In einigen Fällen von Myopathie mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen wurden bei den Patienten auch erhöhte Transaminasen festgestellt. Diese erhöhten

Transaminasewerte standen wahrscheinlich mit der Wirkung auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In den meisten Fällen wurden die erhöhten Transaminasewerte als Toxizität vom Grad 1-3 eingestuft und normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung.

Sobald klinische Informationen über die Patienten zur Beurteilung vorlagen, zeigte sich, dass etwa 50% der Fälle bei Patienten auftraten, die bereits an einer Nierenfunktionsstörung litten oder Begleitmedikamente erhielten, die bekanntermaßen Rhabdomyolyse verursachen.

Die Sicherheitsdaten zur Anwendung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus zwei Pharmakokinetik-Studien mit gesunden erwachsenen Probanden. Beide Methoden der Anwendung von Daptomycin, die 2-minütige intravenöse Injektion und die 30-minütige intravenöse Infusion, hatten auf Grundlage dieser Studienergebnisse ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Es gab keinen relevanten Unterschied in der lokalen Verträglichkeit oder der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der gegebenen Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der gegebenen Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung, sonstige antibakterielle Substanzen, ATC-Code: J01XX09

Wirkmechanismus

Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktives, natürliches zyklisches Lipopeptid.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calcium-Ionen) an Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse.

F/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in vivo in Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen Gram-positive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen für Erwachsene von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Resistenz

Besonders bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin berichtet. Im Besonderen gab es Berichte über ein fehlendes Ansprechen der Therapie bei Patienten, die mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis oder Enterococcus faecium infiziert waren, eingeschlossen Patienten mit Bakteriämie, assoziiert mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin während der Behandlung.

Die Mechanismen für die Entstehung einer Resistenz gegen Daptomycin sind nicht vollständig bekannt.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Daptomycin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafürspricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufriedenstellender Weise Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

In zwei an Erwachsenen durchgeführten klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen erfüllten 36% der mit Daptomycin behandelten Patienten die Kriterien für eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS; systemic inflammatory response syndrome). Der am häufigsten behandelte Infektionstyp bestand in Wundinfektionen (38% der Patienten), wohingegen 21% der Patienten größere Abszesse aufwiesen. Diese Begrenztheit der behandelten Patientenpopulationen sollte bei der Entscheidungsfindung über eine Anwendung von Daptomycin berücksichtigt werden.

In einer randomisierten, kontrollierten, offenen Studie an 235 erwachsenen Patienten mit

Staphylococcus-aureus-Bakteriämie (d. h. mindestens eine positive Staphylococcus-aureus-

Blutkultur vor Erhalt der ersten Dosis) erfüllten 19 von 120 der mit Daptomycin behandelten Patienten die Kriterien einer RIE. Von diesen 19 Patienten waren 11 mit Methicillin-sensitiven und 8 mit Methicillin-resistenten Staphylococcus-aureus-Erregern infiziert. Die Erfolgsraten bei RIE- Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

		Daptomycin	Vergleichs-	Unterschiede der
	Population	präparat	Erfolgsraten
		n/N (%)	n/N (%)	(95% KI)
	ITT(Intention to treat-)-Population
	RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
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