Natriumvalproat Seacross 100 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Gegenanzeigen

Natriumvalproat Seacross ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• Überempfindlichkeit gegen Natriumvalproat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Aktive Lebererkrankung.
• Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese, insbesondere Arzneimittelbedingt.
• Porphyrie.
• Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, und bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG- verwandte Erkrankung besteht (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4).
• Patienten mit einem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt

4.4 „Patienten mit einem Risiko für Hypocarnitinämie“).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5)

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Natriumvalproat Seacross ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
• dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.
• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen
  zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).
• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen.
• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.
• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat an wendet, die erste Regelblutung einsetzt.
• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltem/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende

Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verordnet wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Östrogenhaltige Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Arzneimitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn oder beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Arzneimitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen.

Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

• dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.
• dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat- Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verordnende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verordnenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung.

Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Absetzen der Behandlung

Das Absetzen der Behandlung kann zu einem sofortigen Wiederauftreten der zugrunde liegenden Symptome führen; daher ist Vorsicht geboten, wenn das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Schädigungen der Leber

Bedingungen des Auftretens

Schwere Schädigungen der Leber, einschließlich Leberversagen, manchmal mit letalem Ausgang, wurden in Ausnahmefällen berichtet. Erfahrungen bei Epilepsie haben gezeigt, dass Patienten mit dem höchsten Risiko, insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika, Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden, sind, insbesondere, wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung einschließlich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) vorliegt oder eine degnerative Erkrankung.

Nach dem Alter von 3 Jahren nimmt die Häufigkeit des Auftretens signifikant ab und verringert sich mit zunehmendem Alter weiter. In den meisten Fällen trat ein solcher Leberschaden in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf, wobei das höchste Risiko in den ersten 2-12 Wochen bestand.

Anzeichen einer Leberschädigung:

Klinische Symptome sind für die frühe Diagnose wesentlich. Insbesondere die folgenden

Symptome, die einer Gelbsucht vorausgehen können, sollten berücksichtigt werden, insbesondere bei Risikopatienten (siehe oben: 'Bedingungen des Auftretens’):

• unspezifische Symptome, die meistens plötzlich auftreten, wie Asthenie, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Lethargie, Ödeme und Schläfrigkeit, die manchmal mit wiederholtem Erbrechen und Bauchschmerzen einhergehen.
• Bei Patienten mit Epilepsie Wiederauftreten von Anfällen.

Diese sind Indikationen für das sofortige Absetzen des Arzneimittels.

Patienten (oder bei Kindern deren Familien) sind anzuweisen, solche Anzeichen sofort einem Arzt zu melden. Untersuchungen, einschließlich klinischer Untersuchung und biologischer Beurteilung der Leberfimktion, müssen sofort durchgeführt werden.

Erkennung:

Die Leberfunktion sollte vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in den ersten 6 Monaten der Behandlung regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten, die am meisten gefährdet zu sein scheinen, und bei Patienten mit einer früheren Vorgeschichte von Lebererkrankungen.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken, sollte die Überwachung der Leberfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Wie bei den meisten Antiepileptika sind erhöhte Leberenzymwerte häufig, insbesondere zu Beginn der Behandlung; sie sind auch vorübergehend.

Bei diesen Patienten werden umfassendere biologische Untersuchungen (einschließlich der Prothrombinzeit) empfohlen; eine Dosisreduktion kann bei Bedarf erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Unter den üblichen Untersuchungen sind Tests, die die Proteinsynthese widerspiegeln, insbesondere die Prothrombinzeit, am relevantesten.

Die Bestätigung einer abnorm niedrigen Prothrombinzeit, insbesondere in Verbindung mit anderen biologischen Anormalitäten (signifikanter Abfall von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren; erhöhter Bilirubinspiegel und erhöhte Transaminasen), erfordert das Absetzen der Valproat-Behandlung.

Aus Vorsichtsgründen und falls sie gleichzeitig eingenommen werden, sollten auch Salicylate abgesetzt werden, da sie denselben Stoffwechselweg nutzen.

Pankreatitis

Über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fällen berichtet. Patienten mit akuten Bauchschmerzen sollten umgehend ärztlich untersucht werden. Gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter Schwere Krampfanfälle und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs. Wenn eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat abgesetzt werden.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendungvon Natriumvalproat Seacross nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Alkohol

Alkoholkonsum wird während der Behandlung mit Valproat nicht empfohlen.

Kinder

Bei Kindern unter 3 Jahren wird eine Monotherapie empfohlen, wenn Valproat verordnet wird;

aber vor Therapiebeginn muss bei diesen Patienten der potenzielle Nutzen von Valproat gegen das

Risiko von Leberschädigung oder Pankreatitis abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Schwere Schädigungen der Leber“ und Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 3 Jahren vermieden werden aufgrund des Risikos von Lebertoxizität (siehe auch Abschnitt 4.5).

Hämatologische Untersuchungen

Vor Beginn der Therapie oder vor einer Operation und bei spontanen Blutergüssen oder Blutungen werden Blutuntersuchungen (Blutzellzahl, einschließlich Thrombozytenzahl, Blutungszeit und Gerinnungsparameter) empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu reduzieren. Da die Überwachung der Plasmakonzentrationen irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Systemischer Lupus erythematodes

Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von Valproat nur selten beobachtet wurden, sollte der mögliche Nutzen von Valproat bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes gegen die Risiken abgewogen werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Hyperammonämie

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden.

Diabetiker

Valproat wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, teilweise in Form von Ketonkörpern. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen bei der Urinuntersuchung von möglichen Diabetikern führen.

Gewichtszunahme

Die Patienten sollten zu Beginn der Therapie auf das Risiko einer Gewichtszunahme hingewiesen werden, und es sollten geeignete Maßnahmen zur Minimierung dieses Risikos ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung oder mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrundeliegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie

Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie fuhren kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten mit

Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit

Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung oder mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“), einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung,

Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden.

Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Verschlimmerung von Krampfanfällen

Wie bei anderen Antiepileptika, kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschließlich Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend Ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Hautreaktionen und Angioödem

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwererHautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder eines Angioödems beobachtet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Diagnose einer schweren Hautreaktion oder eines Angioödems bestätigt wird.

Natriumvalproat Seacross enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 13,9 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

• Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung.
• Die Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Antiepileptika häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert.

Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib

Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Fehlbildungen gekommen ist. Dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2-3 %).

Das Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat auch zu Hörstörungen oder Taubheit führen durch Fehlbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn dazu berichtet wurde, erfolgte bei der Mehrzahl der Fälle keine Wiederherstellung.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Anwendung von Valproat als Monotherapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30-40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere

Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder

Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Frauen im gebärfähigen Alter

Östrogenhaltige Mittel

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat- Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K- abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.
• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.
• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.
• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfen und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden

Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproatmonotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam-Monotherapie-Gruppe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen, und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nächbeobachtungszeit von Kindern in der Valproatgruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h., es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproatexposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verordnende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die beabsichtigen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Natriumvalproat Seacross verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Natriumvalproat Seacross zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproinsäure/Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung von Valproinsäure/Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Infusion kann das Arzneimittel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung verdünnt werden.

Vor der Anwendung muss die Injektions-/Infusionslösung, ebenso wie die verdünnte Lösung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Fälle von versehentlicher und absichtlicher Valproat-Überdosierung wurden berichtet. Bei Plasmakonzentrationen von bis zu 5- bis 6-fach über den maximalen therapeutischen Werten sind wahrscheinlich keine anderen Symptome als Übelkeit, Erbrechen und Schwindel zu erwarten.

Anzeichen einer massiven Überdosierung, d.h. einer Plasmakonzentration von 10- bis 20-fach über den maximalen therapeutischen Werten, umfassen in der Regel Depression des zentralen Nervensystems oder Koma mit muskulärer Hypotonie, Hyporeflexie, Miosis, beeinträchtigter Atemfunktion, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kreislaufkollaps/Schock.

Todesfälle nach massiver Überdosierung wurden berichtet; dennoch ist in der Regel ein günstiger Ausgang zu erwarten.

Die Symptome können jedoch variabel sein, und bei sehr hohen Plasmaspiegeln wurden Anfälle berichtet (siehe auch Abschnitt 5.2). Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypematriämie kommen.

Behandlung:

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.

Die Krankenhausbehandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch erfolgen: Magenspülung und kardiopulmonale Überwachung.

Hämodialyse und Hämoperfusion wurden erfolgreich eingesetzt.

Auch Naloxon wurde in einigen Einzelfällen angewendet.

In Fällen von massiver Überdosierung wurden Hämodialyse und Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Natriumvalproat Seacross auf andere Arzneimittel

Antipsychotika, MAO-Inhibitoren, Antidepressiva und Benzodiazepine

Valproat kann die Wirkung anderer psychotroper Arzneimittel wie Antipsychotika, MAO- Inhibitoren, Antidepressiva und Benzodiazepine verstärken; daher wird eine klinische Überwachung empfohlen, und die Dosierung der anderen Psychopharmaka sollte bei Bedarf angepasst werden.

Insbesondere hat eine klinische Studie nahegelegt, dass das Hinzufügen von Olanzapin zu einer Valproat-Behandlung das Risiko bestimmter mit Olanzapin verbundener unerwünschter Ereignisse signifikant erhöhen kann.

Lithium

Valproat hat keinen Einfluss auf die Lithiumspiegel im Serum.

Phenobarbital

Valproat erhöht die Phenobarbital-Plasmakonzentrationen (aufgrund der Hemmung des hepatischen Abbaus), und es kann zu einer Sedierung kommen, insbesondere bei Kindern. Daher

wird während der ersten 15 Tage der kombinierten Behandlung eine klinische Überwachung empfohlen, wobei die Phenobarbital-Dosis bei Auftreten von Sedierung unverzüglich reduziert und bei Bedarf die Phenobarbital-Plasmaspiegel bestimmt werden sollten.

Primidon

Valproat erhöht die Plasmaspiegel von Primidon und verstärkt seine Nebenwirkungen (wie Sedierung); diese Symptome klingen bei Langzeitbehandlung ab. Insbesondere zu Beginn einer kombinierten Therapie wird eine klinische Überwachung empfohlen, wobei die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden sollte.

Phenytoin

Valproat verringert die Gesamt-Plasmakonzentration von Phenytoin. Darüber hinaus erhöht Valproat die freie Form von Phenytoin mit möglichen Symptomen einer Überdosierung (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Bindungsstellen an Plasmaproteine und reduziert seinen hepatischen Abbau). Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; wenn Phenytoin- Plasmakonzentrationen bestimmt werden, sollte die freie Form bewertet werden.

Carbamazepin

Klinische Toxizität wurde berichtet, wenn Valproat zusammen mit Carbamazepin angewendet wurde, da Valproat die toxischen Wirkungen von Carbamazepin verstärken kann. Insbesondere zu Beginn der kombinierten Therapie wird eine klinische Überwachung empfohlen, wobei die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden sollte.

Lamotrigin

Valproat reduziert die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um fast das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann zu einer erhöhten Lamotrigin- Toxizität führen, insbesondere zu schweren Hautausschlägen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen, und die Dosierung sollte angepasst werden (Verringerung der Lamotrigin-Dosis).

Zidovudin

Valproat kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen und zu einer erhöhten Zidovudin- Toxizität führen. Es kann erforderlich sein, die Zidovudin-Dosis zu reduzieren.

Felbamat

Valproinsäure kann die mittlere Clearance von Felbamat um bis zu 16% verringern.

Bupropion (2B6-Substrat)

Eine Studie an 5 Patienten zeigte, dass die AUC des aktiven Metaboliten von Bupropion sich fast verdoppelte, wenn Bupropion zusammen mit Valproat angewendet wurde. Bei einem Patienten wurde eine Zunahme der Valproat-Spiegel um fast 30% beobachtet.

Olanzapin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin verringern. In einer retrospektiven Studie an Kindern, die Valproinsäure, Olanzapin oder beide Arzneimittel gleichzeitig einnahmen, schien die Kombination die Hepatotoxizität zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Valproat reduzierte die Olanzapin-Konzentrationen bei Erwachsenen (um etwa 50%), was mit einem Rückfall von Psychosen verbunden sein könnte. Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung bleibt unbekannt.

Rufinamid

Valproinsäure kann zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels von Rufinamid führen. Dieser Anstieg ist von der Konzentration von Valproinsäure abhängig. Vorsicht ist geboten, insbesondere bei Kindern, da diese Wirkungin dieser Population stärker ausgeprägt ist.

Propofol

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von unkonjugiertem Propofol führen. In klinischen Studien war die Dosis von Propofol, die für die Allgemeinanästhesie benötigt wurde, bei Patienten, die mit Valproinsäure behandelt wurden, etwa 25-35% niedriger als bei denen, die kein Valproinsäure einnahmen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Reduzierung der Propofol-Dosis in Betracht gezogen werden.

Nimodipin

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Natriumvalproat und Nimodipin behandelt werden, kann die Exposition gegenüber Nimodipin um 50% erhöht sein. Die Nimodipin-Dosis sollte daher im Fall einer Hypotonie verringert werden.

Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien

Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulanzien kann durch Verdrängung von den Plasmaproteinbindungsstellen durch Valproinsäure erhöht werden. Die Prothrombinzeit sollte engmaschig überwacht werden.

Ethosuximid

Valproat hemmt die Metabolisierung von Ethosuximid, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Patienten, die Valproat und Ethosuximid erhalten, sollten auf Veränderungen der Serumkonzentrationen beider Arzneimittel überwacht werden.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Risiko der Verringerung der Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit des Antikonvulsivums.

Aztreonam

Aufgrund der Verringerung der Plasmakonzentration von Valproinsäure besteht ein Risiko für epileptische Anfälle.

Klinische Überwachung, Plasmaspiegelmessung und mögliche Anpassung der Dosis des Antikonvulsivums während der antiinfektiösen Behandlung und nach Absetzen der Behandlung.

Zonisamid

Erhöhte Hyperammonämie mit erhöhtem Risiko einer Enzephalopathie.

Regelmäßige klinische und biologische Überwachung.

Clozapin

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Natriumvalproat Seacross

Antiepileptika mit enzyminduzierender Wirkung (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) verringern die Serumkonzentrationen von Valproinsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Dosierungen entsprechend des klinischen Ansprechens und der Blutspiegel angepasst werden.

Auf der anderen Seite vermindert die Kombination von Felbamat und Valproat die Clearance von Valproinsäure um 22% bis 50% und erhöht folglich die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure. Die Valproat-Dosierung sollte überwacht werden.

Die Serumspiegel von Valproinsäure können bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Daher sollten Patienten, die mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Mefloquin und Chloroquin erhöhen die Metabolisierung von Valproinsäure und haben eine krampfauslösende Wirkung. Sie können die Krampfschwelle senken; daher können bei kombinierter Therapie epileptische Anfälle auftreten. Die Dosierung von Valproat muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat und stark proteingebundenen Wirkstoffen (z.B. Acetylsalicylsäure) können die freien Serumspiegel von Valproinsäure erhöht sein.

Die Serumspiegel von Valproat können erhöht sein (aufgrund einer reduzierten hepatischen Metabolisierung) bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin, Fluoxetin oder Erythromycin.

Carbapeneme

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige Überwachung des Valproat-Blutspiegels erfolgen.

Colestyramin

Colestyramin kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Valproat führen.

Rifampicin

Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel senken, was zu einer fehlenden therapeutischen Wirkung führt. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Protease-Inhibitoren

Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir verringern bei gleichzeitiger Anwendungdie Valproat-Plasmaspiegel.

Metamizol

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserumspiegel erniedrigen, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle oder Kontrolle der Stimmungslage) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Methotrexat

Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproatserumspiegel nach Methotrexat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Verordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle oder Stimmungskontrolle) und gegebenenfalls die Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Sonstige Wechselwirkungen

Risiko für Leberschädigungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 3 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenanstiegs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in einer Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT- Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine angemessene Überwachung der Leberfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Valproat in Kombination mit neueren Antiepileptika, deren Pharmakodynamik möglicherweise nicht gut erwiesen ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie mit erhöhtem Ammoniakspiegel überwacht werden.

Quetiapin (CYP2C9-Substrat)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

In einer In-vivo-Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen wurde keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Quetiapin und Valproat beobachtet.

Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva

Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keine enzyminduzierende Wirkung; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie

Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht

vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Gastrointestinale Störungen sind unerwünschte Ereignisse, die häufig zu Beginn der Behandlung auftreten, aber normalerweise nach wenigen Tagen ohne Absetzen der Behandlung abklingen. Diese Probleme können in der Regel durch die Einnahme von Valproat mit oder nach einer Mahlzeit oder durch die Anwendung von magensaftresistenten Darreichungsformen überwunden werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die folgende CIOMS-Häufigkeitsbewertung wird verwendet, wenn zutreffend:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

	Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
	Gutartige, bösartige	Selten:	Myelodysplastisches Syndrom
	und nicht spezifizierte
	Neubildungen
	(einschl. Zysten und
	Polypen)
	Erkrankungen des	Häufig:	Anämie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt
	Blutes und des		4.4)
	Lymphsystems
	Gelegentlich:	Panzytopenie, Leukopenie
		Selten:	Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion,
			einschließlich Aplasie der roten Blutkörperchen,
			Agranulozytose, makrozytäre Anämie,
			Makrozytose
	Endokrine	Gelegentlich:	Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
	Erkrankungen		(SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus,
			Virilismus, Akne, Alopezie mit dem bei
			Männern typischen Erscheinungsbild und/oder
			erhöhte Androgenspiegel))
		Selten:	Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.6)
	Stoffwechsel- und	Häufig:	Hyponatriämie, Gewichtszunahme
	Ernährungsstörungen
	Selten:	Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4),
			Adipositas.
		Nicht bekannt:	Hypokarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3 und
			4.4).
	Psychiatrische	Häufig:	Verwirrtheit, Halluzinationen, Aggressivität,
	Erkrankungen		Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen
		Selten:	Anormales Verhalten, psychomotorische
			Hyperaktivität, Lernstörungen
	Erkrankungen des	Sehr häufig:	Zittern
	Nervensystems
	Häufig:	Extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz,
			Krampfanfall, Gedächtnisstörung,
			Kopfschmerzen, Nystagmus, Übelkeit oder
			Schwindelgefühle
		Gelegentlich:	Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibler
			Parkinsonismus, Ataxie, Parästhesie
		Selten:	Reversible Demenz in Verbindung mit
			reversibler Hirnatrophie, kognitive Störungen,
			Doppeltsehen, Sedierung
	Erkrankungen des	Häufig:	Taubheit
	Ohrs und des
	Labyrinths
	Gefäßerkrankungen	Häufig:	Hämorrhagie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
		Gelegentlich:	Vaskulitis, hauptsächlich leukozytoklastische
			Vaskulitis
	Erkrankungen der	Gelegentlich:	Pleuraerguss (eosinophil)
	Atemwege, des
	Brustraums und

	Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
	Mediastinums
	Erkrankungen des	Sehr häufig:	Übelkeit
	Gastrointestinaltrakts
	Häufig:	Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen
			(hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis,
			Oberbauchschmerzen, Diarrhoe
		Gelegentlich:	Pankreatitis (manchmal mit tödlichem Verlauf),
			die ein frühzeitiges Absetzen der Behandlung
			erfordert (siehe Abschnitt 4.4)
	Leber- und	Häufig:	Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.4)
	Gallenerkrankungen
	Erkankungen der Haut	Häufig:	Überempfindlichkeit, vorübergehendre und/oder
	und des		dosisabhängiger Haarausfall, Nagel-und
	Unterhautgewebes		Nagelbetterkrankungen
		Gelegentlich:	Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der
			Haare (wie veränderte Haarstruktur,
			Veränderungen der Haarfarbe, anormales
			Haarwachstum).
		Selten:	Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-
			Johnson-Syndrom, Erythema multiforme,
			Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und
			systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)
		Nicht bekannt:	Hyperpigmentierung
	Skelettmuskulatur-,	Gelegentlich:	Abnahme der Knochendichte, Osteopenie,
	Bindegewebs- und		Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter
	Knochenerkrankungen		Langzeittherapie mit Valproat
		Selten:	Systemischer Lupus erythematodes (siehe
			Abschnitt 4.4), Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt
			4.4.)
	Erkrankungen der	Häufig:	Harninkontinenz
	Nieren und Harnwege
	Gelegentlich:	Nierenversagen
		Selten:	Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis,
			reversibles Fanconi-Syndrom (eine Störung der
			Funktion der proximalen Nierentubuli, die zu
			Glukosurie, Aminosäurenurie, Phosphaturie und
			Urikosurie führt), das mit der Valproattherapie
			assoziiert ist, aber der Wirkmechanismus ist
			noch unklar
	Erkrankungen der	Häufig:	Dysmenorrhoe
	Geschlechtsorgane
	Gelegentlich:	Amenorrhoe
	und der Brustdrüse
		Selten:	Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt
			4.6), polyzystische Ovarien
		Sehr selten	Gynäkomastie
	Allgemeine	Gelegentlich:	Hypothermie, periphere Ödeme (nicht
	Erkrankungen und		schwerwiegend)
	Beschwerden am
	Verabreichungsort
	Untersuchungen	Häufig:	Gewichtszunahme
		Selten:	erniedrigten Konzentration von mindestens
			einem Gerinnungsfaktor, abnorme
			Gerinnungstests (wie verlängerte

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
		Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle
		Thromboplastinzeit, verlängerte Thrombinzeit,
		verlängertes INR), Biotinmangel/Biotinidase-
		Mangel

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Panzytopenie, Leukopenie: Das Blutbild normalisierte sich, als das Arzneimittel abgesetzt wurde.

Isolierte Befunde einer Reduktion des Blutfibrinogens und/oder einer Verlängerung der Prothrombinzeit wurden berichtet, normalerweise ohne begleitende klinische Symptome und insbesondere bei hohen Dosen (Valproat hat eine hemmende Wirkung auf die zweite Phase der Thrombozytenaggregation). Spontane Blutergüsse oder Blutungen sind eine Indikation für das Absetzen des Arzneimittels bis zur Klärung (siehe auch Abschnitt 4.6).

Mangel an Faktor VIII / Von-Willebrand-Faktor.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine Gewichtszunahme sollte engmaschig überwacht werden, da sie ein Risikofaktor für ein polyzystisch-ovarielles Syndrom ist (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperammonämie: Es kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Es können jedoch auch Fälle mit Erbrechen, Ataxie und zunehmende Bewusstseinstrübung auftreten. Wenn diese Symptome auftreten, sollte Valproat abgesetzt werden.

Mit neurologischen Symptomen assoziierte Hyperammonämie wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Fällen sollten weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

Psychiatrische Erkrankungen

Aggressivität, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen: Diese ADRs werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Es kann zu einer Zunahme der Wachsamkeit kommen; dies ist im Allgemeinen vorteilhaft, aber gelegentlich wurden Aggressivität, Hyperaktivität und Verhaltensstörungen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich wurde Sedierung berichtet, normalerweise in Kombination mit anderen Antikonvulsiva. Bei der Monotherapie trat sie gelegentlich frühzeitig in der Behandlung auf und ist normalerweise vorübergehend.

Stupor, Krampfanfall, Koma, Lethargie: Selten wurden Fälle von Lethargie und Verwirrtheit, gelegentlich fortschreitend zu Stupor, manchmal mit begleitenden Halluzinationen oder Krampfanfällen, berichtet. Enzephalopathie und Koma wurden sehr selten beobachtet. Diese Fälle waren oft mit einer zu hohen Anfangsdosis oder zu schnellen Dosissteigerung oder gleichzeitiger Anwendung anderer Antikonvulsiva, insbesondere Phenobarbital oder Topiramat, verbunden. Sie waren in der Regel bei Absetzen der Behandlung oder Reduktion der Dosierung reversibel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Hypersensitivität, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall: Das Nachwachsen beginnt normalerweise innerhalb von sechs Monaten, obwohl das Haar möglicherweise krauser wird als zuvor.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Verminderung der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Valproat. Der Mechanismus, durch den Valproat den Knochenstoffwechsel beeinflusst, ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar, aber einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei Kindern schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere im Alter unter 3 Jahren, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Auch das Risiko für Pankreatitis ist bei Kleinkindern besonders hoch. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörungen werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ungeöffnet: 3 Jahre.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für

96 Stunden bei 2°C bis 8°C und bei 25°C nachgewiesen Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 100 mg Natriumvalproat.

Jede Durchstechflasche mit 3 ml enthält 300 mg Natriumvalproat.

Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 400 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält ungefähr 13,9 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

7011761.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.07.2024

Weitere Informationen

Behördlich genehmigtes Schulungsmaterial zu diesem Arzneimittel ist durch Scannen des QR- Codes auf der Fachinformation mit einem Smartphone verfügbar. Die gleichen Informationen finden Sie auch unter der folgenden Internetadresse: https://www.seacrosspharma.com/public/static/EducationalMaterials.html