Lenvatinib-HEXAL RCC 10 mg Hartkapseln

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertonie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle

2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an dem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapie mit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird.

Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des angewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich ein oder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 3 durchgeführt werden.

Tabelle 3 Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oralen Kontrazeptiva angewendet wird.

Proteinurie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im

Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von ≥ 2+

festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, ist Vorsicht geboten, da die Kombinationsbehandlung möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für akutes Nierenversagen verbunden ist. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, Hypertonie). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase und Bilirubin im Blut als die Leber betreffende Nebenwirkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen berichtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend sollte

die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlung erfolgen. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten einer arteriellen Thromboembolie muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Blutungen

In klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und wurden auch aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger beobachtet als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors infolge der Lenvatinib- Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge).

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtgastrointestinale Fisteln

Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und gemäß Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit einer Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die hierzu beitragen. Lungenmetastasen können ebenfalls das Risiko eines Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) muss die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion zur Kontrolle von anderen Ereignissen

stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der gleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

QT-Zeit-Verlängerung

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmäßig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Lenvatinib sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen von über 500 ms entwickeln. Nach Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert kann die Lenvatinib- Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabweichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen und Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kalium und Kalzium) erwogen werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Behandlung eine Kalziumsupplementierung erfolgen. Je nach Schwere der Elektrolytstörungen und bei EKG- Veränderungen oder persistierender Hypokalzämie sollte die Lenvatinib-Behandlung unterbrochen oder die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Störung der Suppression des Thyreoidea-stimulierenden Hormons/Schilddrüsenfehlfunktion Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion muss vor Einleitung und in regelmäßigen Abständen

während der Behandlung mit Lenvatinib überwacht werden. Eine Hypothyreose ist entsprechend der gängigen medizinischen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, um angemessene TSH-Spiegel entsprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten zu erzielen.

Diarrhö

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde häufig über Diarrhö berichtet, die in der Regel bereits zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung einer Dehydrierung sollte umgehend eine medizinische Behandlung der Diarrhö eingeleitet werden. Bei Fortbestehen einer Diarrhö von Grad 4 trotz medizinischer Behandlung muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Wundheilungsstörungen

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufs erfolgen.

Kieferosteonekrose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B. Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.

Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofaktoren gehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung und Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandelt werden, und eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asiatischen sowie bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitäten bestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt.

Dosierung

Lenvatinib-HEXAL RCC in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie

Die empfohlene Dosis von Lenvatinib beträgt 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Tagesdosis von Lenvatinib ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen. Die Behandlung mit Lenvatinib ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Behandlung mit Pembrolizumab ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die für Pembrolizumab festgelegte maximale Behandlungsdauer erreicht ist.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab siehe Fachinformation zu Pembrolizumab.

Lenvatinib-HEXAL RCC in Kombination mit Everolimus als Zweitlinientherapie

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 18 mg (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit 5 mg Everolimus einmal täglich. Die Tagesdosis von Lenvatinib und, falls erforderlich, von Everolimus ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis- /Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Everolimus siehe Fachinformation zu Everolimus.

Wenn ein Patient eine Dosis von Lenvatinib vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung und Absetzen der Lenvatinib-Therapie

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0-1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand.

Bevor die Lenvatinib-Therapie unterbrochen oder Dosisreduktionen vorgenommen werden, ist ein optimales medizinisches Management (d. h. Behandlung oder Therapie) von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö einzuleiten; gastrointestinale Toxizitäten sind aktiv zu behandeln, um das Risiko für das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen oder Nierenversagen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen (siehe Tabelle 2), muss nach Abklingen/Besserung einer Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand die Behandlung mit einer reduzierten Lenvatinib-Dosis gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Tabelle 1 Dosisanpassungen der empfohlenen Lenvatinib-Tagesdosisa

a Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.

Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab muss die Einnahme eines oder beider Arzneimittel gegebenenfalls unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist die Behandlung mit Lenvatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzusetzen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung müssen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation zu Pembrolizumab erfolgen. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Everolimus stehen, muss die Behandlung unterbrochen werden, auf jeden zweiten Tag reduziert oder beendet werden (siehe Fachinformation zu Everolimus für Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Hinblick auf spezifische Nebenwirkungen).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und Everolimus stehen, muss zuerst die Lenvatinib-Dosis reduziert werden (siehe Tabelle 1), bevor die Everolimus-Dosis reduziert wird.

Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) müssen alle Behandlungen abgesetzt werden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die eine Anpassung der Lenvatinib-Dosis erfordern

Laborwertabweichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

Spezielle Patientengruppen

Für Informationen zur klinischen Erfahrung mit der Kombinationsbehandlung von Lenvatinib und Pembrolizumab, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren mit Hypertonie zum Behandlungsbeginn oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen scheinen eine geringere Verträglichkeit gegenüber Lenvatinib aufzuweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Für die meisten speziellen Patientengruppen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib und Everolimus vor. Die folgenden Angaben leiten sich aus den klinischen Erfahrungen mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC; siehe Fachinformation zu Lenvatinib indiziert bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom, hepatozellulärem Karzinom und Endometriumkarzinom) ab.

Außer Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (siehe unten) sollten alle Patienten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 20 mg Lenvatinib täglich mit Pembrolizumab oder 18 mg Lenvatinib mit 5 mg Everolimus einmal täglich gemäß Indikation beginnen. Die Dosis sollte auf Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child- Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination basierend auf der Leberfunktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation zu Pembrolizumab zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Everolimus vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib- Anfangsdosis 10 mg einmal täglich in Kombination mit der in der Fachinformation zu Everolimus empfohlenen Everolimus-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Lenvatinib einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab bzw. Everolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind den Fachinformationen zu Pembrolizumab oder Everolimus zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Alters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Lenvatinib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aus Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).

Ethnische Abstammung

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die aktuell verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben.

Körpergewicht unter 60 kg

Eine Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts ist nicht erforderlich. Zur Behandlung mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Leistungsstatus

Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höher waren von RCC-Studie 205 ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status [Karnofsky-Leistungsstatus]) von < 70 waren von Studie 307 (CLEAR) ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.

Art der Anwendung

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.

Die Lenvatinib-Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Bei Patienten mit Schluckbeschwerden, die die Kapseln nicht schlucken können, sollten andere Lenvatinib-haltige Arzneimittel verwendet werden.

Überdosierung

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhö, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h. Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Behandlung erfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Everolimus nicht wesentlich beeinträchtigt.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib nicht wesentlich beeinträchtigt. Es wird daher keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Orale Kontrazeptiva

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf zusammengefassten Daten zu 497 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, einschließlich Studie 307 (CLEAR), zusammengefassten Daten zu 623 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.

Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf Daten von

497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren Diarrhö (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %), Hypothyreose (45,1 %), verminderter Appetit (42,1 %), Übelkeit (39,6 %), Stomatitis (36,6 %), Proteinurie (33,0 %), Dysphonie (32,8 %) und Arthralgie (32,4 %).

Die häufigsten schweren (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (26,2 %), erhöhte Lipase (12,9 %), Diarrhö (9,5 %), Proteinurie (8,0 %), erhöhte Amylase (7,6 %), Gewichtsverlust (7,2 %) und Fatigue (5,2 %).

Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Arzneimittel aufgrund einer

Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib,

Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln führten, waren Myokardinfarkt (2,4 %), Diarrhö (2,0 %), Proteinurie (1,8 %) und Hautausschlag (1,4 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten (≥ 1 %), waren Myokardinfarkt (2,2 %), Proteinurie (1,8 %) und Diarrhö (1,0 %).

Behandlungsunterbrechungen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer Nebenwirkung erfolgten bei 80,1 % der Patienten; Lenvatinib wurde bei 75,3 % und beide

Arzneimittel bei 38,6 % der Patienten unterbrochen. Bei 68,4 % der Patienten wurde die Lenvatinib-

Dosis reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %), die zu einer Dosisreduktion oder zu einer Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhö (25,6 %), Hypertonie (16,1 %), Proteinurie (13,7 %), Fatigue (13,1 %), verminderter Appetit (10,9 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom (PPE) (10,7 %), Übelkeit (9,7 %), Asthenie (6,6 %), Stomatitis (6,2 %), erhöhte Lipase (5,6 %) und Erbrechen (5,6 %).

Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basiert auf Daten von 623 Patienten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 30 % der Patienten) waren Diarrhö (69,0 %), Fatigue (41,9 %), Hypertonie (41,7 %), verminderter Appetit (41,6 %), Stomatitis (40,6 %), Übelkeit (38,8 %), Proteinurie (34,2 %), Erbrechen (32,7 %) und Gewichtsverlust (31,3 %).

Die häufigsten schweren (≥ Grad 3) Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren Hypertonie (19,3 %), Diarrhö (13,8 %), Proteinurie (8,8 %), Fatigue (7,1 %), verminderter Appetit (6,3 %) und Gewichtsverlust (5,8 %).

Bei 27,0 % der Patienten wurden Lenvatinib, Everolimus oder beide Arzneimittel aufgrund einer

Nebenwirkung abgesetzt; Lenvatinib wurde bei 21,7 % und beide Arzneimittel bei 18,7 % der

Patienten abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Everolimus oder beiden Arzneimitteln führten, waren Proteinurie (2,7 %), Diarrhö (1,0 %) und

verminderter Appetit (1,0 %). Die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führte (≥ 1 %), war Proteinurie (2,1 %).

Dosisunterbrechungen von Lenvatinib, Everolimus oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer Nebenwirkung erfolgten bei 82,2 % der Patienten. Bei 74,3 % der Patienten, bei denen Daten zu

individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurde Lenvatinib pausiert. Beide Arzneimittel wurden bei 71,9 % dieser Patienten pausiert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %),

die zu einer Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhö (30,4 %), Fatigue (15,3 %), Proteinurie (14,7 %), verminderter Appetit (13,4 %), Stomatitis (13,2 %), Übelkeit (10,9 %), Erbrechen (10,2 %), Hypertonie (9,2 %), Asthenie (7,9 %), verminderte Thrombozytenzahl (5,7 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer Kombinationstherapie sind den Fachinformationen zu den jeweiligen Komponenten der Kombinationstherapie zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

§: Die in Tabelle 4 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Lenvatinib allein zuzuschreiben, sondern können auch Faktoren enthalten, die aus Grunderkrankungen oder von in Kombination angewendeten Arzneimitteln einfließen.

*: Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Beschreibungen.

†: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Ausgang. ‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:

1. Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
2. Umfasst alle Blutungen betreffenden Begriffe:
   Blutungen betreffende Begriffe, die bei mindestens 5 Patienten mit RCC in den mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppen auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Zahnfleischbluten, Rektalblutung, Hämoptyse, Ekchymose und Hämatochezie.
3. Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.
4. Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
5. Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.
6. Schmerzen im Mundbereich umfasst: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.
7. Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.
8. Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.
9. Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
10. Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelinduzierte Leberschädigung, hepatische Steatose und cholestatische Leberschädigung.
11. Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, akute Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.
12. Nichtgastrointestinale Fisteln umfasst Fälle von Fisteln, die außerhalb des Magens und des Darms auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen Genitaltrakt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie bei 56,3 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 42,6 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe berichtet. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypertonie betrug

0,65 Episoden pro Patientenjahr in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und 0,73 Episoden pro Patientenjahr in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten betrug

0,7 Monate. Reaktionen von Grad 3 oder höher traten bei 28,7 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, verglichen mit 19,4 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Bei 16,8 % der Patienten mit Hypertonie wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (9,1 % Dosisunterbrechung und 11,9 % Dosisreduktion) vorgenommen. Bei 0,9 % der Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 42,5 % der Patienten über Hypertonie berichtet (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4 war 19,7 %). Bei 9,8 % der Patienten mit Hypertonie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (5,3 % Dosisreduktion und 6,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Bei 0,9 % dieser Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug

0,5 Monate.

Proteinurie (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 34,8 % der Patienten (9,0 % waren ≥ Grad 3) über Proteinurie berichtet. Bei 15,1 % der Patienten mit Proteinurie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (9,6 % Dosisreduktion und 9,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Proteinurie führte bei 2,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,4 Monate.

Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population kam es bei 1,3 % der Patienten zu Nierenversagen (0,6 % waren ≥ Grad 3) und 5,3 % entwickelten eine akute

Nierenschädigung (2,7 % waren ≥ Grad 3). Die Nieren betreffende Nebenwirkungen wurden bei 17,2 % der Patienten berichtet (4,3 % waren ≥ Grad 3). Bei 5,5 % der Patienten mit die Nieren

betreffenden Nebenwirkungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,3 % Dosisreduktion und 4,0 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Nieren betreffende Nebenwirkungen führten bei 1,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Nieren betreffenden Nebenwirkungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,5 Monate.

Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 3,5 % der Patienten über Herzinsuffizienz (1,8 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,9 % der Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Herzinsuffizienz führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Herzinsuffizienz bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde 1 Fall von PRES berichtet (Grad 2), welches nach einer Behandlungsdauer von 1,3 Monaten auftrat und weder Dosisanpassungen noch ein Absetzen der Behandlung erforderte.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, darunter Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der Aspartataminotransferase (11,1 %) und des Bilirubins im Blut (4,0 %). Ähnliche Ereignisse traten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe mit Häufigkeiten von 10,3 %, 10,9 % bzw. 4,4 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 3,0 Monate (alle Grade) und bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,7 Monate. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hepatotoxizitäts- Ereignissen betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro

Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,46 Episoden pro Patientenjahr. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 9,9 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten und bei 5,3 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen von Lenvatinib bei 8,5 % bzw. 4,3 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib bei 1,1 % der Patienten.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population waren die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, einschließlich Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der Aspartataminotransferase (11,4 %) und der Gamma-Glutamyltransferase (2,7 %). Die Leber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 6,1 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten auf. Bei 6,0 % der Patienten mit Hepatotoxizität, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,8 % Dosisreduktion und 4,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Leber betreffende Nebenwirkungen führten bei 0,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen bei den mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,8 Monate.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 5,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse (von denen 3,7 % Grad 3 oder höher waren) berichtet, verglichen mit 2,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe (wobei 0,6 % Grad 3 oder höher waren). Keines der Ereignisse verlief tödlich. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Episoden arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,04 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,02 Episoden pro Patientenjahr. Das am häufigsten berichtete arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,4 %). In der mit Sunitinib behandelten Gruppe trat ein Myokardinfarkt- Ereignis (0,3 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 10,4 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 2,7 % der Patienten über arterielle thromboembolische Ereignisse (2,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,6 % der Patienten mit arteriellen thromboembolischen Ereignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Arterielle thromboembolische Ereignisse führten bei

1,5 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Das am häufigsten berichtete arterielle thrombolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (1,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 6,8 Monate.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 28,6 % der Patienten über Blutungen (3,2 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 4,9 % der Patienten mit

Blutungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (4,2 % Dosisunterbrechung und 0,8 % Dosisreduktion) vorgenommen. Blutungen führten bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe waren Epistaxis (19,4 %) und Hämaturie (4,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Blutungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,9 Monate.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4, QT-Zeit-Verlängerung)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 4,8 % der Patienten über Hypokalzämie (1,1 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit Hypokalzämie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden

Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung und 0,4 % Dosisreduktion) vorgenommen. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund von Hypokalzämie dauerhaft ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypokalzämie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 2,9 Monate.

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 3,7 % der Patienten über gastrointestinale Perforation (2,9 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 2,1 % der

Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (1,5 % Dosisunterbrechung und 0,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Gastrointestinale Perforationen führten bei 1,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der gastrointestinalen Perforation bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 1,0 % der Patienten über Fistelbildung (0,5 % waren ≥ Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit

gastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Fistelbildung führte bei 0,4 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fistelbildung bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,7 Monate.

Nichtgastrointestinale Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 9,8 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe über QTc-Zeit- Verlängerungen von über 60 ms berichtet. Die Inzidenz von QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms betrug in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe 3,3 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von QTc-Zeit-Verlängerungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,0 Monate.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)/Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.4)

In der Studie CLEAR (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 47,2 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 26,5 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Hypothyreose auf. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypothyreose betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,33 Episoden pro Patientenjahr. Im Allgemeinen war der Großteil der Hypothyreose-Ereignisse in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe vom Grad 1 oder 2. Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 1,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe berichtet, verglichen mit keinen Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Zum Studienbeginn hatten 90,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und

Pembrolizumab behandelten Gruppe und 93,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Ausgangs-TSH-Spiegel ≤ obere Normgrenze. Erhöhungen der TSH-Spiegel > obere

Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 85,0 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 65,6 % der mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten führten Hypothyreose-Ereignisse bei 2,6 % der Patienten zu einer Dosisanpassung von Lenvatinib (Reduktion oder Unterbrechung) und bei

1 Patienten zum Absetzen von Lenvatinib.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population trat Hypothyreose bei 24,1 % der Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mehrzahl der Hypothyreose- Ereignisse von Schweregrad 1 oder 2. Hypothyreose vom Schweregrad 3 wurde bei 0,3 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypothyreose-Ereignissen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug

2,7 Monate. Zu Studienbeginn wiesen 83,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe TSH-Spiegel ≤ der oberen Normgrenze auf. Erhöhungen der TSH-Spiegel > der oberen Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 71,3 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten berichtet. Bei 1,3 % der Patienten mit Hypothyreose-Ereignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,9 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Es wurden keine Behandlungsabbrüche berichtet.

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 69,0 % der Patienten über Diarrhö (13,8 % waren Grad ≥ 3) berichtet. Bei 30,4 % der Patienten mit Diarrhö, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (17,7 % Dosisunterbrechung und 19,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Diarrhö führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Kinder und Jugendliche

In den Studien 216 und 231 an Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie oder in Kombination mit Everolimus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Behandlung mit Lenvatinib beobachtet wurde.

In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 7 Patienten (5,5 %) mit Spindelzellsarkom, undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom, Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 7 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankung in der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216 und 231 wurde bei keinem Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen (weitere Informationen zu Kindern und Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu Lenvatinib indiziert bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom, hepatozellulärem Karzinom und Endometriumkarzinom, Abschnitt 4.8.).

In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale

Schmerzen und Diarrhö; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 35 %) Hypertriglyzeridämie, Proteinurie, Diarrhö, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 15 %) Hypothyreose, Hypertonie, Proteinurie, verminderter Appetit, Diarrhö und verminderte Thrombozytenzahl.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

In der CLEAR-Studie hatten ältere Patienten (≥ 75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Proteinurie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten ältere Patienten (≥ 75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl, Gewichtsverlust, Proteinurie und Hypertonie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).

Geschlecht

In der CLEAR-Studie hatten Männer eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Diarrhö als Frauen.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Frauen eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen, Asthenie und Hypertonie als

Männer.

Ethnische Abstammung

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, Proteinurie und Hypothyreose (einschließlich erhöhter Schilddrüsenhormone im Blut) als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von Fatigue, Übelkeit, Arthralgie, Erbrechen und Asthenie hatten.

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten

Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Hypothyreose, Stomatitis, verminderter Thrombozytenzahl, Proteinurie, PPE und Hypertonie als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von Übelkeit, Asthenie, Fatigue und Hypercholesterinämie hatten.

Hypertonie bei Studienbeginn

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Proteinurie als Patienten ohne Hypertonie bei Studienbeginn.

Diabetes bei Studienbeginn

In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Patienten mit Diabetes bei Studienbeginn eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von Proteinurie als Patienten ohne Diabetes bei Studienbeginn.

Leberfunktionsstörung

Bei RCC liegen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur begrenzte Daten vor.

Nierenfunktionsstörung

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Thrombozytopenie oder verminderter Thrombozytenzahl als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg

Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (< 60 kg) eine höhere (Differenz ≥ 10 %) Inzidenz von verminderter

Thrombozytenzahl und Hypertonie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

2 Jahre

Lenvatinib-HEXAL RCC 4 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Lenvatinibbesilat, entsprechend 4 mg Lenvatinib.

Lenvatinib-HEXAL RCC 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Lenvatinibbesilat, entsprechend 10 mg Lenvatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

15. Juni 2026