Colchicin

Colchicin ist ein Medikament zur Behandlung von Gicht, Morbus Behçet, die Behandlung von Perikarditis und familiärem Mittelmeerfieber. Bei der Behandlung der Gicht ist es NSAR oder Steroiden weniger vorzuziehen. Es wird aus einer Pflanze aus der Familie der Liliengewächse gewonnen, die als Colchicum autumnale oder Herbstkrokus bekannt ist. Colchicin wird oral eingenommen. 

In Form des Herbstkrokus wurde der Stoff bereits 1500 v. Chr. zur Behandlung von Gelenkschwellungen verwendet. Colchicin wurde erstmals 1820 von den französischen Chemikern Pelletier und Caventou isoliert. Im Jahr 1833 gelang es dem deutschen Chemiker Philipp Lorenz Geiger den Wirkstoff in Reinform zu isolieren, welchen er in der Folge Colchicin nannte. Das Mittel wurde 1961 erstmals offiziell von der FDA zugelassen. Die Wirksamkeit des Stoffes konnte jedoch erst in den frühen 2000er Jahren, als der Stoff in klinischen Studien erneut überprüft wurde, wirklich bewiesen werden. Darauf folgte eine Neuzulassung und Patentierung des Stoffes durch die Firma URL-Pharma.

Pharmakodynamik

Der exakte Wirkmechanismus von Colchicin ist noch nicht vollständig geklärt, er erfolgt jedoch wahrscheinlich über die nachgeschaltete Hemmung von Entzündungsreaktionen, die durch die Unterbrechung des Strukturproteins Tubulin verursacht wird. Es wird vermutet, dass Colchicin eine Unterbrechung des Inflammasom-Komplexes verursacht, der sowohl in Monozyten als auch in Neutrophilen vorhanden ist, was normalerweise zur Aktivierung von Interleukin-1, einem wichtigen Entzündungsmediator, führt. Zusätzlich zu den oben genannten Wirkungen greift Colchicin in verschiedene Signalwege ein, darunter die Adhäsion und Rekrutierung von Neutrophilen, die Superoxidproduktion, den RhoA/Rho-Effektor-Kinase (ROCK)-Signalweg sowie den Nuklearfaktor-κΒ (NF-κΒ)-Signalweg, wodurch die Entzündungsreaktion abgeschwächt wird.
Auf molekularer Ebene kann Colchicin als antimitotisches Medikament beschrieben werden, das die mitotische Aktivität von Zellen in der Metaphase des Zellzyklus blockiert. Konkret bindet Colchicin an Tubulin und bildet Komplexe, die sich an Mikrotubuli binden. Dadurch wird deren Dehnung gestoppt. Bei niedrigen Konzentrationen stoppt Colchicin das Wachstum der Mikrotubuli, bei höheren Konzentrationen bewirkt Colchicin die Depolymerisation der Mikrotubuli und somit die Zerstörung der Zelle.

Pharmakokinetik

Colchicin wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Colchicin beträgt etwa 45 %. Die Plasmaproteinbindung für Colchicin ist mit 39 % realtiv gering, wobei der Hauptanteil an das Plamsaprotein Albumin gebunden vorliegt. Colchicin wird in der Leber verstoffwechselt und mittels Demethylierung in die beiden Hauptmetaboliten 2-O-Demethylcolchicin and 3-O-Demethylcolchicin umgewandelt. Daran ist hauptsächlich das Enzym CYP3A4 beteiligt. Zwischen 40 - und 65% der gegebenen Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Ein Anteil wird ebenfalls biliär ausgeschieden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Colchicin liegt zwischen 26 und 31 Stunden.

Wechselwirkungen

Aufgrund seiner geringen therapeutischen Breite und der Metabolisierung durch das Enzym CYP3A4 ist das Potenzial für Wechselwirkungen bei Colchicin relativ groß. Colchicin interagiert ebenfalls mit dem P-Glykoprotein-Transporter. Tödliche Arzneimittelwechselwirkungen sind aufgetreten, wenn Colchicin zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wurde, die P-Glykoprotein und CYP3A4 hemmen, wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin.

Personen, die Makrolid-Antibiotika, Ketoconazol oder Cyclosporin einnehmen, oder Personen, die an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, sollten Colchicin nicht einnehmen, da diese Arzneimittel und Erkrankungen den Colchicin-Stoffwechsel beeinträchtigen und den Blutspiegel erhöhen können. Menschen mit HIV/AIDS, die Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir einnehmen, sind einem stark erhöhten Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt. Grapefruitsaft und Statine können ebenfalls die Colchicin-Konzentration im Blut erhöhen.

Nebenwirkungen

Eine Überdosierung von Colchicin kann zu schweren Nebenwirkungen und zu Tod führen. 

Zu den typischen Nebenwirkungen moderater Dosen gehören:

• Magen-Darm-Beschwerden
• Durchfall
• Neutropenie

Hohe Dosen können auch das Knochenmark schädigen, zu Anämie führen und Haarausfall verursachen. Alle diese Nebenwirkungen können auf die Hemmung der Mitose zurückgeführt werden. Es kann auch neuromuskulären Toxizitätserscheinungen und Rhabdomyolyse kommen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Die langfristige (prophylaktische) Einnahme von oralem Colchicin ist bei Menschen mit fortgeschrittenem Nierenversagen (einschließlich Dialysepatienten) absolut kontraindiziert. Außerdem sollte Colchicin nicht bei Patentein mit hämatologischen Erkrankungen, Neutropenie und schweren Lebererkrankungen eingesetzt werden.

Ob Colchicin während der Schwangerschaft sicher ist, ist unklar, aber die Anwendung während der Stillzeit scheint sicher zu sein. Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.