Daunoblastina

A daunorrubicina pertence à classe das antraciclinas. É um agente antineoplásico utilizado como

componente padrão de diferentes regimes para o tratamento de leucemias.

Leucemias agudas- A daunorrubicina está indicada para a indução da remissão da:

• Leucemia mieloblástica aguda (não-linfocítica) (AML)
• Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

A daunorrubicina pode também ser utilizada em regimes de consolidação e/ou terapêutica
de manutenção após a indução de uma remissão completa nos doentes AML.

Nos doentes ALL cuja doença recidiva durante a manutenção, uma remissão completa pode ser

reinduzida por tratamentos combinados incluindo a daunorrubicina.

• A daunorrubicina pode também ser utilizada com outros fármacos antineoplásicos no tratamento da eritroleucemia.

Leucemias crónicas- A daunorrubicina pode ser utilizada com outros fármacos antineoplásicos no tratamento da fase blástica dos doentes com leucemia mielóide crónica (CML) quando um agente terapêutico único não é eficaz.

Não utilize DAUNOBLASTINA:

• se tem hipersensibilidade (alergia) conhecida à daunorrubicina, a outras antraciclinas ou a qualquer excipiente de DAUNOBLASTINA;
• se sofre de aplasia (supressão) persistente da medula óssea;
• se sofre de alguma infecção grave/generalizada;
• se tem lesões graves no fígado ou rins;
• se tem história anterior ou actual de arritmias graves e insuficiência miocárdica; história anterior de enfarte do miocárdio;
• se já fez tratamentos anteriores com antraciclinas até às suas doses máximas cumulativas;
• se é mulher e está grávida ou a amamentar. (ver também as secções Gravideze Aleitamento).

Tome especial cuidado com DAUNOBLASTINA:

A daunorrubicina deverá ser administrada apenas sob supervisão de médicos experientes em quimioterapia e na presença de recursos laboratoriais e de suporte à vida adequados, por forma a que seja monitorizado o seu estado hematológico/medula óssea e que se possam tratar prontamente complicações clínicas devidas à profunda mielossupressão induzida pelo fármaco.

Os cuidados especiais a ter com a utilização de DAUNOBLASTINA aplicam-se nas seguintes

áreas:

Medula óssea: A avaliação da função da medula óssea (resposta) é necessária para conduzir o tratamento com daunorrubicina: espera-se supressão da medula óssea em todos os doentes a quem foi administrada uma dose terapêutica do fármaco. Antes e durante o tratamento com daunorrubicina, o seu médico deverá monitorizar os seguintes parâmetros: contagem de células sanguíneas (leucócitos, granulócitos, plaquetas e eritrócitos, bem como avaliação da hemoglobina): pode-se esperar citopénia marcada (diminuição do número de células presentes no sangue), que requer uma monitorização cuidadosa. A extensa mielossupressão persistente (supressão da medula óssea) pode originar infecções graves e/ou hemorragias (perdas de sangue): o tratamento da toxicidade hematológica grave consiste em intensa terapia de suporte (factores estimulantes de colónias, antibióticos intravenosos agressivos, transfusão de produtos derivados do sangue, etc).

Função cardíaca: As antraciclinas são fármacos potencialmente cardiotóxicos, i.e. têm uma grande probabilidade de danificar as células cardíacas. Por este motivo, o seu médico deverá avaliar a sua função cardíaca antes de iniciar o tratamento com daunorrubicina e proceder à monitorização desta durante o tratamento, de modo a minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave. Embora a biópsia miocardial seja reconhecida como sendo o método de diagnóstico mais apropriado para detectar cardiomiopatia induzida pelas

antraciclinas, este é um exame invasivo que não pode ser executado facilmente em rotina. A avaliação em rotina da função cardíaca durante a terapêutica com daunorrubicina pode incluir um electrocardiograma (ECG) e a avaliação da fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF). As alterações do ECG são normalmente indicadoras de toxicidade aguda transitória. Contudo, a redução da voltagem QRS ou o prolongamento para além dos limites normais do intervalo sistólico podem ser indicativos ? tal como é a diminuição da LVEF - de cardiomiopatia induzida pelas antraciclinas (do tipo "tardia").
A toxicidade cardíaca tardia parece ser dependente da dose cumulativa da antraciclina: para a daunorrubicina, o risco de desenvolver insuficiência cardíca congestiva (CHF) aumenta, na ausência de outros factores cardíacos de risco, quando a dose cumulativa total excede 500-600 mg/m2em adultos, 300 mg/m2em crianças com mais de 2 anos de idade ou 10 mg/kg em crianças com menos de 2 anos de idade. Doença cardíaca anterior, irradiação torácica ou tratamentos prévios com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos parecem aumentar o risco de cardiotoxicidade induzida pela daunorrubicina; nestas condições, uma dose cumulativa total de 400 mg/m2 em adultos só pode ser excedida com extrema precaução. Em crianças com menos ou com mais de 2 anos parece haver uma maior susceptibilidade à toxicidade cardíaca induzida pelas antraciclinas, e uma avaliação periódica prolongada da função cardíaca tem que ser efectuada. A relação risco-benefício de continuar o tratamento com a daunorrubicina sob tais condições tem de ser cuidadosamente avaliada pelo médico.

Funções hepática
e renal- Uma vez que a principal via de eliminação da daunorrubicina é o sistema hepatobiliar, na presença de função hepática reduzida, o fármaco pode sofrer um atraso na eliminação e pode ocorrer um aumento de toxicidade geral. Assim sendo, a função hepática deverá ser avaliada antes do início do tratamento com daunorrubicina e a dose de fármaco tem de ser reduzida em doentes com danos na função hepática. As normas utilizadas, usualmente, para a redução da dose sob condições de dano hepático são baseadas nos níveis séricos de bilirrubina, conforme se segue:

Redução da dose Bilirrubina sérica 1,2 3,0 mg 100 ml 3,1 5,0 mg 100 ml 50 75

Danos nos rins podem também aumentar a toxicidade das doses recomendadas de daunorrubicina e a função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com daunorrubicina. Se a creatinina sérica for superior a 3,0 mg/100 ml, a dose de daunorrubicina deve ser reduzida em cerca de 50%.

Hiperuricemia - Tal como outros agentes citotóxicos, a daunorrubicina pode induzir hiperuricemia como uma consequência de extenso catabolismo da purina, que acompanha a destruição acelerada das células neoplásicas induzida pelo fármaco. Os níveis de ácido úrico no sangue devem ser monitorizados ao longo do tratamento e uma terapêutica apropriada (ex. hidratação adequada, alcalinização da urina e/ou administração de alopurinol) deve ser iniciada no momento em que se desenvolve a hiperuricemia. Como medida de precaução, a administração de alopurinol pode ser feita antes do início da terapêutica com a daunorrubicina.

Extravasamento? O extravasamento da daunorrubicina durante a injecção IV poderá induzir um aumento de danos graves nos tecidos e necrose. Para minimizar o risco de extravasamento do fármaco e assegurar que a veia está devidamente lavada após a administração do fármaco, é

aconselhável administrar o fármaco através de catéter de livre fluxo de uma perfusão salina, após verificar se a agulha está correctamente introduzida na veia. Embora nenhum tratamento específico esteja devidamente demonstrado na prevenção ou na redução de danos no tecido, o fármaco extravasado deve ser aspirado o máximo possível e a reacção local pode ser minimizada, por infiltração imediata no local de uma injecção de succinato sódico de hidrocortisona (50-100 mg de hidrocortisona) e/ou bicarbonato de sódio (5 ml de injecção a 8,4%) e aplicando compressas frias. Casos graves de extravasamento podem requerer excisão cirúrgica múltipla e enxerto cutâneo.

Cor da urina - A daunorrubicina poderá conferir uma coloração vermelha à urina por um a dois dias após a administração. Este efeito não é alarmante.

Gravidez:

DAUNOBLASTINA não deverá ser administrada a doentes que estejam grávidas. As mulheres em idade fértil deverão evitar a gravidez durante o tratamento com daunorrubicina devido ao potencal risco para o feto.
O fármaco pode induzir danos cromossomais nos espermatozóides humanos; assim, os homens submetidos a terapêutica com daunorrubicina devem utilizar meios contraceptivos. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Aleitamento:

DAUNOBLASTINA não deverá ser administrada a mulheres que estejam a amamentar. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Não foram relatados efeitos adversos particulares relacionados com os efeitos da daunorrubicina na capacidade de condução e/ou utilização de máquinas. No entanto, atendendo ao perfil de efeitos secundários descritos, os doentes devem ter conhecimento de como reagem ao tratamento antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.

Utilizar DAUNOBLASTINA com outros medicamentos:

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

A daunorrubicina é frequentemente administrada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Quando a daunorrubicina faz parte de regimes de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, é possível que ocorra toxicidade aditiva, especialmente no que respeita à depressão da medula óssea. A utilização concomitante de daunorrubicina e compostos cardiotóxicos/cardioactivos requer uma atenção mais cuidada sobre a função cardíaca ao longo da terapêutica. Qualquer fármaco concomitante que possa afectar a função hepática ou renal pode também afectar a toxicidade da daunorrubicina e/ou a eficácia.

Utilizar DAUNOBLASTINA sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A daunorrubicina é um fármaco citotóxico que deverá ser administrado a doentes com cancro através de

injecção intravenosa (IV). A duração da perfusão pode variar de 2-3 minutos até 30-45 minutos.

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A dose de daunorrubicina é normalmente calculada com base na superfície corporal (m), contudo em

crianças com idade inferior a 2 anos ou com uma superfície corporal inferior a 0,5 m2, a dose de daunorrubicina pode ser calculada com base no peso corporal (kg) e não na superfície corporal.

A dose total de daunorrubicina a ser administrada por ciclo pode variar de acordo com:

• a situação terapêutica (ex: indução da remissão ou manutenção);
• a sua utilização como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos ou radioterapia;
• a idade do doente a ser tratado (i.e. crianças, adultos ou idosos);
• 
  a tolerância do doente.
  

Indução da remissão em doentes adultos com AML/ALL

• Quando a daunorrubicina é utilizada como agente único, a dose diária recomendada, para a primeira fase de indução da remissão em doentes adultos com AML, é de 60 mg/m2, a ser repetida em três dias consecutivos. Para as fases subsequentes de indução (a ser administrada todas as 3-4 semanas, de acordo com a situação da medula óssea e a contagem de células sanguíneas) a daunorrubicina é recomendada na mesma dose diária, mas apenas por dois dias consecutivos. Quando a daunorrubicina é utilizada em tratamentos de combinação padronizados, a dose diária recomendada é de 45 mg/m2, de acordo com o esquema acima referido. Em doentes idosos (i.e. com idade superior a 65 anos), poderá ser necessário reduzir a dose de daunorrubicina para 45 mg/m2 (agente único) e para 30 mg/ m2 (regimes combinados).

Indução da remissão em crianças com AML/ALL - Para a indução da remissão em crianças com leucemia, a daunorrubicina é administrada em tratamentos combinados em doses de 0,5 - 1,5 mg/kg/dia (25 a 45 mg/m2/dia), dependendo a frequência de administração do regime utilizado.

Outras utilizações - As doses apropriadas para a consolidação e/ou manutenção nas leucemias agudas ou para indução da remissão durante a fase blástica de CML dependem do regime específico utilizado. Em terapêutica de consolidação e/ou manutenção, as doses de daunorrubicina poderão, provavelmente, ser mais baixas do que as que são utilizadas para a remissão da indução.

Se utilizar mais DAUNOBLASTINA do que deveria:

Doses únicas muito elevadas de daunorrubicina podem causar degeneração miocárdica aguda (dentro de 24 horas) e mielossupressão grave (dentro de 10-14 dias). O tratamento deverá ter como objectivo apoiar o doente durante este período. As insuficiências cardíacas tardias foram observadas com as antraciclinas até 6 meses após uma sobredosagem. Os doentes têm de ser observados cuidadosamente e se se verificarem sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados através de vias convencionais.

Caso seja esquecida uma dose de DAUNOBLASTINA:

Uma vez que este medicamento lhe será administrado sob cuidadosa supervisão médica, é pouco provável que não lhe tenha sido administrada uma dose. No entanto, deverá informar o seu médico ou farmacêutico se pensar que não lhe foi administrada uma dose.

Como os demais medicamentos, DAUNOBLASTINA pode ter efeitos secundários.

Os efeitos indesejáveis detectados para os vários sistemas de orgãos são os seguintes:

Doenças do sangue e do sistema linfático:
Com a administração de doses terapêuticas espera-se leucopenia, granulocitopenia (neutropenia) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas); pode também ocorrer anemia. Os valores mínimos de leucócitos e plaquetas são usualmente atingidos 10 a 14 dias após a administração do fármaco. Contudo a contagem de células volta geralmente aos níveis normais durante a terceira semana. As consequências clínicas da toxicidade da daunorrubicina sobre a medula óssea/hematológica podem ser febre, infecções, sepsis/septicémia, choque séptico, hemorragias, hipoxia tecidular, morte. Durante o tratamento deve ser dada especial atenção aos doentes com neutropenia grave e febre (neutropenia febril), que podem evoluir para septicémia e morte.

Cardiopatias:
Podem manifestar-se dois tipos de cardiotoxicidade em doentes sob terapêutica com daunorrubicina: a do tipo agudo, a qual se manifesta principalmente sob a forma de taquiarritmias supraventriculares (tal como taquicardia sinusal, contracções ventriculares prematuras, bloqueio cardíaco) e/ou anomalias de ECG (como sejam alterações inespecíficas das ondas ST-T, baixa voltagem do complexo QRS, ondas T). Estes efeitos agudos não são geralmente indicadores de desenvolvimento subsequente de cardiotoxicidade retardada e raramente têm importância clínica. Registaram-se também casos de isquémia miocardial (angina) e enfarte, fibrose endomiocardial, pericardite-miocardite. A toxicidade cardíaca tardia é representada por uma cardiomiopatia característica, que ocorre com maior frequência em doentes a quem tenham sido administradas doses cumulativas elevadas do fármaco. Esta toxicidade pode ocorrer durante o tratamento com daunorrubicina ou meses ou anos após o mesmo. A cardiomiopatia congestiva pode manifestar-se clinicamente por dispneia (dificuldade em respirar), cianose (coloração azul da pele), edema dependente (periférico, cardíaco), hepatomegalia (aumento do volume do fígado), ascite (acumulação de líquido na cavidade peritoneal), derrame pleural, insuficiência cardíaca congestiva. Pode-se prevenir os danos cardíacos graves através da vigilância regular da função cardíaca durante o tratamento (ver secção Tome especial cuidado com DAUNOBLASTINA).

Doenças gastrointestinais:
Pode ocorrer mucosite (estomatite, mais raramente esofagite) após o tratamento com a daunorrubicina. As manifestações clínicas da mucosite (inflamação das mucosas) incluem sensação de dor ou queimadura, eritema, erosões-ulcerações, hemorragia, infecções. A estomatite geralmente surge pouco tempo depois da administração do fármaco e, sendo grave, pode progredir ao fim de uns dias para ulcerações da mucosa; no entanto, a maior parte dos doentes recuperam durante a terceira semana de tratamento. Pode também ocorrer náuseas, vómitos, dores abdominais ocasionais e diarreia, geralmente no dia da administração. Vómitos e diarreia graves podem causar desidratação. Os anti-heméticos poderão ser eficazes na prevenção ou tratamento da naúsea e do vómito.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Alopécia total do couro cabeludo, barba, axilas e púbis, ocorrem quase sempre com doses totais de daunorrubicina. Os doentes deverão estar alertados para este efeito. A alopécia é

normalmente reversível, com o recrescimento da totalidade do cabelo, o que usualmente ocorre dentro de dois a três meses a partir do fim da terapêutica. Outros efeitos dermatológicos (relacionados com a pele) adversos incluem rubor (vermelhidão e sensação de calor), hiperpigmentação da pele e unhas, dermatite de contacto e hipersensibilidade a radiações. Registaram-se também casos de eritema, urticária, reacções de anafilaxia e anafilactoides (reacções alérgicas graves); os sinais/sintomas destas reacções podem variar desde erupção cutânea e prurido (comichão) até febre, arrepios e choque. Registou-se raramente hiperpirexia (febre) fulminante.

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
No caso de extravasamento perivenoso do fármaco, poderão ocorrer dor local imediata (sensação de queimadura), celulite (inflamação do tecido celular) grave, ulceração dolorosa e necrose do tecido. Também poderá ocorrer flebite local, tromboflebite e/ou fleboesclerose. A esclerose venosa pode ser causada por injecção do fármaco numa pequena veia ou injecções repetidas na mesma veia. O risco de flebite/tromboflebite pode ser minimizado seguindo o procedimento recomendado na secção Tome especial cuidado com DAUNOBLASTINA.

Exames complementares de diagnóstico:
Têm ocorrido aumentos transitórios da bilirrubina sérica, AST e concentrações de fosfatase alcalina em doentes tratados com daunorrubicina. A daunorrubicina pode também induzir a hiperuricémia aguda com diminuição da função renal, especialmente em presença de contagens elevadas de glóbulos brancos, antes do início do tratamento. O tratamento com a daunorrubicina pode ser acompanhado de amenorreia (ausência de menstruação na mulher)/azoospermia (diminuição do número de espermatozóides no esperma).

Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Não conservar acima de 25 ºC. A solução reconstituída deve ser protegida da luz e é estável durante 24 horas à temperatura ambiente ou 48 horas entre 2ºC-8ºC.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize DAUNOBLASTINA após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o Titular da Autorização de Introdução no Mercado.

Este folheto foi revisto pela última vez em Fevereiro de 2004.

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A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais dos cuidados de

saúde:

Abertura das ampolas de solvente:

Pressione a partesuperior da ampolapara trás como semostra na figura. Para abrir segure a ampola na posição vertical, assegurando-se que o ponto colorido ponto de quebra se encontra na posição que se mostra na figura.

Preparação da solução. DAUNOBLASTINA (Cloridrato de daunorrubicina, pó para solução injectável) deve ser reconstituída com 4 ml de água para injectáveis. O conteúdo do frasco está sob pressão negativa, de modo a minimizar a formação de aerossóis durante a reconstituição; é necessário especial cuidado ao inserir a agulha: deve-se evitar a inalação de qualquer aerossol que se possa ter formado durante a reconstituição. O frasco deve ser cuidadosamente agitado até que o fármaco esteja completamente dissolvido. A solução reconstituída contém 5 mg de daunorrubicina por ml. A solução reconstituída deve ser protegida da luz e é estável durante 24 horas à temperatura ambiente ou 48 horas entre 2ºC-8ºC, em condições de assépsia adequadas.

Administração por via intravenosa. A dose pretendida da solução reconstituída deve ser retirada para uma seringa contendo 10 a 15 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% e injectada lentamente através de catéter de perfusão i.v. livre de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5%, para minimizar o risco de extravasamento do fármaco e assegurar que a veia seja lavada após administração do fármaco.

Medidas protectoras. As recomendações protectoras seguintes justificam-se devido à natureza tóxica da substância:

• o pessoal deve ser treinado tecnicamente em termos de reconstituição e manipulação do fármaco;
• as mulheres grávidas não deverão trabalhar com este fármaco;
• o pessoal que manipula a Daunoblastina deverá utilizar vestuário protector: óculos, bata e luvas e máscaras descartáveis;
• deverá ser definida uma área para a reconstituição (preferencialmente num sistema de fluxo de ar laminar). A superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável, com revestimento de plástico;
• todos os materiais utilizados para a reconstituição, administração oulimpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados em sacos para desperdícios de alto risco destinados a incineração a altas temperaturas.

O derramamento ou extravasamento deverá ser lavado com uma solução de hipoclorito de sódio diluída (disponível a 1%), preferencialmente embebendo toda a área, e posteriormente com água. O contacto acidental com a pele ou com os olhos deverá ser tratado imediatamente através de lavagem copiosa com água, com água e sabão, ou com uma solução de bicarbonato de sódio; deverá ser considerada a prestação de cuidados médicos.

O fármaco deve ser utilizado dentro de 24 horas após a primeira penetração da tampa de borracha. Rejeitar qualquer solução não utilizada.