Ketoconazolo

Il ketoconazolo è un agente antimicotico imidazolico utilizzato per prevenire e trattare diverse infezioni fungine. È caratterizzata da uno spettro di attività particolarmente ampio.

Il ketoconazolo è stato approvato per la prima volta dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 1981 in una forma di dosaggio orale per uso sistemico. All'epoca era considerato un miglioramento significativo rispetto ai precedenti antimicotici grazie al suo ampio spettro e al buon assorbimento. A causa dei frequenti effetti collaterali gastrointestinali e del rischio di epatite dose-dipendente, il principio attivo è stato sostituito in tempi relativamente brevi da sostanze del gruppo dei triazoli, come fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo. Il ketoconazolo continua a essere utilizzato in formulazioni topiche.

Farmacodinamica e meccanismo d'azione

Il ketoconazolo, simile ad altri antimicotici azolici, è un agente fungistatico che causa l'arresto della crescita delle cellule fungine inibendo la sintesi della parete cellulare, impedendo così la crescita e la diffusione del fungo nell'organismo.

Il ketoconazolo interagisce con l'enzima 14-α-sterolo demetilasi, necessario per la conversione del lanosterolo in ergosterolo. Ciò comporta l'inibizione della sintesi di ergosterolo e l'aumento della permeabilità cellulare del fungo a causa della ridotta quantità di ergosterolo nella membrana cellulare fungina. Questa inibizione metabolica porta anche all'accumulo di metaboliti tossici nella cellula. Questo inibisce la crescita del fungo e ne impedisce la diffusione e la moltiplicazione.

Farmacocinetica

Il ketoconazolo può essere assorbito solo da un ambiente gastrico acido. A valori di pH superiori a 3, diventa sempre più insolubile in acqua e l'assorbimento è quindi notevolmente ridotto. A un valore di pH inferiore a 3, la dissoluzione è completa dopo circa 30 minuti. La biodisponibilità è di circa il 76%. Il ketoconazolo si lega all'albumina plasmatica per circa l'84% e alle cellule del sangue per un altro 15%. Il ketoconazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, con la maggior parte del CYP3A4. Solo il 2-4% della dose di ketoconazolo viene escreto immutato nelle urine. Oltre il 95% viene escreto attraverso il metabolismo epatico.

Interazioni tra farmaci

Il ketoconazolo è un inibitore dei citocromi nel fegato. Questi sono coinvolti in modo significativo nel metabolismo di molti farmaci. Ciò comporta un elevato rischio di interazioni con altri farmaci. Questo rischio è particolarmente elevato con i farmaci che vengono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Anche l'assunzione di antiacidi può ridurre notevolmente l'assorbimento del ketoconazolo, rendendolo inefficace.

Tuttavia, dato che l'uso del ketoconazolo è oggi in gran parte limitato alle preparazioni topiche, il rischio complessivo di effetti collaterali è molto basso.

Effetti collaterali

• Nausea
• Diarrea
• dolore allo stomaco
• gonfiore del torace
• mal di testa
• Vertigini
• Livelli anomali di enzimi epatici

Controindicazioni e precauzioni

Il ketoconazolo non deve essere utilizzato in caso di allergia alla sostanza o di grave malattia epatica.