Ranolazine

La ranolazine est un médicament utilisé pour traiter les douleurs thoraciques liées au cœur.

Utilisation et indications

La ranolazine est indiquée dans le traitement de l'angine de poitrine chronique. Elle peut être utilisée seule ou en association avec des nitrates, des bêtabloquants, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, des bloqueurs des canaux calciques, des hypolipémiants et des inhibiteurs de l'ECA. La plupart du temps, elle est toutefois utilisée comme traitement d'appoint lorsque le traitement précédent n'est pas suffisant.

La ranolazine a également été utilisée en dehors de l'autorisation de mise sur le marché ("off-label") pour traiter certains troubles du rythme cardiaque, y compris les tachycardies ventriculaires. Cette utilisation n'est toutefois pas suffisamment étayée scientifiquement. La ranolazine a également été étudiée pour le traitement du syndrome coronarien aigu, du dysfonctionnement coronarien microvasculaire, des arythmies cardiaques et pour le contrôle de la glycémie, mais ces indications n'ont pas encore été approuvées.

La ranolazine est administrée sous forme de comprimés retard (comprimés à libération prolongée) et est disponible aux dosages de 375 mg, 500 mg et 750 mg. Au début, on administre généralement 375 mg deux fois par jour. Cette posologie peut ensuite être augmentée progressivement. Chez les patients souffrant d'une atteinte hépatique ou rénale, cette augmentation doit être particulièrement lente.

La ranolazine est soumise à prescription médicale et est autorisée aux États-Unis, dans l'UE et en Suisse.

Histoire

La ranolazine a été développée dans les années 1980 par l'entreprise mexicaine Syntex, qui a été rachetée par Roche en 1994. La première autorisation de mise sur le marché de la ranolazine a eu lieu en 2006 aux États-Unis et en 2008 dans l'UE. L'autorisation de mise sur le marché en Suisse a finalement eu lieu en 2010.

Pharmacologie et mécanisme d'action

L'ischémie myocardique, c'est-à-dire une diminution du flux sanguin vers le muscle cardiaque, peut affecter la manière dont l'énergie est produite et utilisée par le cœur. En conséquence, le muscle cardiaque peut disposer de moins d'énergie pour se contracter et se détendre correctement. Pour maintenir une fonction cardiaque normale, il est essentiel de maintenir un bon équilibre entre les électrolytes sodium et potassium. Un déséquilibre de ces électrolytes peut entraîner une accumulation excessive de sodium et de calcium, ce qui nuit à l'oxygénation du muscle cardiaque. Cela peut finalement entraîner des symptômes d'angine de poitrine tels que des douleurs ou une sensation de pression dans la poitrine, des nausées et des vertiges.

La ranolazine a un effet à la fois anti-angineux et ischémique, indépendamment de la réduction de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle. La ranolazine exerce ses effets thérapeutiques sans effets chronotropes, dromotropes ou inotropes négatifs sur le cœur, que ce soit au repos ou à l'effort.

Le mécanisme d'action de la ranolazine n'est pas entièrement élucidé. Aux concentrations thérapeutiques, la ranolazine peut inhiber le flux de sodium tardif du cœur (INa), ce qui peut avoir un effet sur l'équilibre électrolytique du muscle cardiaque et atténuer les symptômes de l'angine de poitrine. L'importance clinique de cette inhibition pour le traitement des symptômes de l'angine de poitrine n'a pas encore été confirmée.

On sait que la ranolazine inhibe également les canaux ioniques du potassium et qu'elle exerce un léger effet sur les canaux calciques de type L. Il n'est pas certain qu'il s'agisse là des fondateurs derrière l'action de la ranolazine.

Pharmacocinétique

La ranolazine est administrée sous forme de comprimés à libération prolongée et est donc libérée de manière retardée. L'absorption est donc également retardée. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale est de l'ordre de 2 à 6 heures. Le volume de distribution est d'environ 53 L. La ranolazine est rapidement et fortement métabolisée dans le foie par l'activité de l'enzyme CYP3A4, le CYP2D6 métabolisant également la ranolazine dans une moindre mesure. Plus de 100 métabolites différents de cette substance active ont été découverts. On ne sait pas si ceux-ci sont également actifs sur le plan pharmacologique. Environ 3/4 de la dose sont éliminés par l'urine et ¼ de la dose est éliminé par les selles. La demi-vie de la substance est d'environ 7 heures.

Interactions

La ranolazine présente un potentiel considérable d'interactions. Cela est principalement dû au fait qu'elle est métabolisée par les deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 et qu'elle inhibe elle-même le CYP3A4. L'utilisation de médicaments qui inhibent cette enzyme peut entraîner une augmentation considérable du taux plasmatique et donc un risque accru d'effets secondaires.

Les inhibiteurs du CYP3A4 les plus courants sont les suivants :

• les antifongiques azolés systémiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, etc.)
• Inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, nelfinavir, etc.)
• Clarithromycine
• Néfazodone
• Jus de pamplemousse

Les inducteurs du CYP tels que la carbamazépine, la rifampicine et la phénytoïne peuvent réduire considérablement les taux plasmatiques de ranolazine. Elle ne doit donc pas non plus être combinée avec ces substances.

La ranolazine est également un substrat de la protéine de transport p-gp. Si elle est prise en même temps que des inhibiteurs de la p-gp (ciclosporine ou vérapamil), la dose doit être adaptée.

Contre-indications

La ranolazine est contre-indiquée en cas de lésions rénales graves ou de troubles modérés de la fonction hépatique.

Effets secondaires

Effets secondaires possibles de la ranolazine :

• Asthénie
• maux de tête
• Fatigue
• Constipation
• Allongement de l'intervalle QT
• Vertiges
• Sensation de faiblesse
• Nausées
• Vomissements

Grossesse et allaitement

La ranolazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et l'allaitement.