Amphotericin B

Amphotericin B ist ein Arzneistoff der zur Behandlung von Pilzinfektionen (Antimykotikum). Er wird zur lokalen und systemischen Behandlung von Pilzerkrankungen eingesetzt.

Anwendung und Indikationen

Amphotericin B ist ein Antimykotikum, das eine hohe Aktivität gegen eine große Anzahl von Pilzen aufweist. Es wird meist bei besonders schweren systemischen Infektionen bei Patienten mit Neutropenie oder HIV eingesetzt. Amphotericin B ist bei den folgenden Pilzerkrankungen wirksam:

• Candida-Mykosen
• Cryptococcosen
• Aspergillosen
• Coccidioidomykosen
• Histoplasmose
• Nordamerikanische Blastomykose
• Paracoccidioidomykose

Amphotericin B zeigt auch Wirksamkeit gegen Protozoen wie Leishmania oder Trichomonas und ist die einzige Therapiemöglichkeit der Primären Amöben-Meningoenzephalitis.

Amphotericin B kann bei oberflächlichen Infektionen als Creme oder bei Infektionen im Mund und Rachenraum als Lutschtablette gegeben werden. Bei systemische Pilzinfektionen wird es ausschließlich in Form von Infusionen verabreicht. Dabei ist zwischen herkömmlichem (engl. „conventional“) Amphotericin B (c-AmB) und liposomalem Amphotericin B (L-AmB) zu unterscheiden. Infusionen mit herkömmlichem AmB werden heutzutage nur noch als Reserverantimykotikum verwendet, weil es zwar eine gute Wirksamkeit und niedrige Resistenzraten aufweist, aber ein zu großes Potenzial für Nebenwirkungen aufweist. Liposomales AmB ist eine neuere Entwicklung, welche wesentlich kostenintensiver in der Herstellung ist, jedoch durch die Verpackung der Wirkstoffes in kleinen Fettkügelchen weitaus weniger Nebenwirkungen hervorruft. Die Dosierung ist von der Art der Erkrankung und vom Gewicht des Patienten (Dosierung 5mg/kg Körpergewicht) abhängig. Lutschtabletten enthalten meist 10 mg des Wirkstoffes, Tabletten zur Einnahme enthalten in der Regel 100 mg.

Geschichte

Ursprünglich wurde Amphotericin B 1955 am Squibb Institute for Medical Research aus Streptomyces nodosus, einem fadenförmigen Bakterium, extrahiert. Das Bakterium wurde aus dem Boden in der Region des Orinoco-Flusses in Venezuela isoliert. Aus der Bodenkultur wurden zwei antimykotische Substanzen isoliert, Amphotericin A und Amphotericin B, wobei B eine bessere antimykotische Wirkung hatte. Amphotericin B blieb von dieser Zeit an jahrzehntelang die einzige wirksame Therapie für invasive Pilzerkrankungen, bis in den frühen 1980er Jahren die Gruppe der Azol-Antimykotika entwickelt wurde. Diese haben AmB für die meisten Anwendungen weitesgehend verdrängt.

Seine vollständige Struktur wurde 1970 durch Röntgenstrukturanalyse bestimmt. Die erste Synthese, der natürlich vorkommenden enantiomeren Form der Verbindung wurde 1987 von K. C. Nicolaou erreicht.

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

Amphotericin B wirkt fungistatisch oder fungizid, je nach der am Zielort erreichten Konzentration und der Art des Erregers. Das Medikament wirkt durch Bindung an Sterole (Ergosterol) in der Zellmembran. Diese haben eine wichtige strukturgebende und stabilisierende Funktion für die Pilzzelle. Durch die Bindung an Ergosterol entsteht ein Transmembrankanal, was in einer Veränderung der Membrandurchlässigkeit resultiert. Dies ermöglicht den Austritt intrazellulärer Bestandteile, was in der Folge zu einer Störung der Membranintegrität und schließlich zum Zelltod führt.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit beträgt 100% nach intravenöser Infusion. Amphotericin B ist stark an Plasmaproteine gebunden (>90%). Die anfängliche Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 24 Stunden. Darauf folgt eine zweite Phase, in der die Eliminationshalbwertszeit etwa 15 Tage beträgt.

Neuere Formulierungen wie etwa das liposomale Amphotericin B können eine stark abweichende Pharmakokinetik zeigen.

Wechselwirkungen

Die gemeinsame Einnahme mit anderen Arzneimitteln kann Wechselwirkungen hervorrufen.

Mit den folgenden Stoffen kann es zu einem erhöhten Risiko für eine Nierenschädigung kommen:

• Ciclosporin
• Aminoglycosid-Antibiotika (Gentamicin, Neomycin und Streptomycin)
• Pentamidin

Die Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln kann den Kaliumspiegel senken und so das Risiko für Herzrhythmusstörungen, Krämpfe sowie Schwäche und Zittern erhöhen:

• Kortikosteroide
• Diuretika
• Digitalisglykoside
• Muskelrelaxantien

Weitere Wechselwirkungen:

Bei gemeinsamer Einnahme mit Flycytosin kann die Fähigkeit neue Blutkörperchen zu bilden beeinträchtigt werden.

Bei gemeinsamer Einnahme mit Zytostatika wie Methotrexat, Doxorubicin, Carmustin und Cyclophosphamid kann es zu Atemproblemen, Nierenschädigungen und Hypotonie kommen.

Bei gemeinsamer Transfusion von Leukozyten kann es zu schweren Lungenproblemen kommen.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Amphotericin B darf nicht eingesetzt werden, wenn eine Allergie gegen den Wirkstoff besteht.

Folgende Dinge sollten bei der Anwendung von Amphotericin B beachtet werden:

• Bei gleichzeitiger Einnahme von nierenschädigenden Medikamenten sollte die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden
• Bei niedrigem Kaliumwert im Blut sollte Kalium zusätzlich substituiert werden
• Bei gleichzeitiger Transfusion von weißen Blutkörperchen sollte ein großer zeitlicher Abstand zwischen den Infusionen eingehalten werden

Nebenwirkungen

Amphotericin B kann potenziell die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachen:

• blasse Haut, leichte Blutergüsse
• Blut im Stuhl
• Starkes Schwindelgefühl
• Krampfanfälle (Konvulsionen)
• Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augen)
• Flüssigkeitsansammlung in der Lunge - Anzeichen hierfür sind Angst, Schwitzen, Atemnot, Husten mit schaumigem Schleim, Brustschmerzen, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag
• Eine Nierenschädigung - Anzeichen hierfür sind wenig oder kein Wasserlassen, schmerzhaftes oder schwieriges Wasserlassen, Schwellungen in den Füßen oder Knöcheln, Müdigkeit oder Kurzatmigkeit
• Kaliummangel – Anzeichen hierfür sind Verwirrung, unregelmäßiger Herzschlag, extremer Durst, vermehrtes Wasserlassen, Beschwerden in den Beinen, Muskelschwäche oder allgemeine Müdigkeit

Häufige Nebenwirkungen von Amphotericin B können sein:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Magenschmerzen
• Durchfall
• Magenverstimmung
• Appetitlosigkeit
• Muskel- oder Gelenkschmerzen
• Kopfschmerzen
• Klingeln in den Ohren
• Schmerzen, Blutergüsse oder Schwellungen an der Stelle, an der das Medikament injiziert wurde
• Gewichtsverlust
• Rötung (Wärme, Rötung, oder prickelndes Gefühl)

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist von der Darreichungsform abhängig und davon, ob der Arzneistoff oberflächlich oder systemisch eingesetzt wird.

Schwangerschaft und Stillzeit

Klinische Studien zur Anwendung von Amphotericin B in der Schwangerschaft fehlen, sodass die Unbedenklichkeit einer Anwendung nicht belegt ist.  Die aus Fallberichten gewonnenen bisherigen Erfahrungen sprechen jedoch gegen ein teratogenes Risiko.  Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht oder ob es einem stillenden Kind schaden könnte. Während der Einnahme sollte daher nicht gestillt werden.