Syfilis, indien niet afdoende behandeld, heeft een typisch ziekteverloop, dat in vier stadia is verdeeld. Het eerste en tweede stadium worden samen vroege syfilis genoemd, de stadia drie en vier worden samen late syfilis genoemd.
Primaire fase (1e fase)
De incubatietijd, d.w.z. de tijd tussen de besmetting en het verschijnen van de eerste symptomen, kan tussen 10 en 90 dagen bedragen. Na deze incubatieperiode kan een ulcus zichtbaar worden op de plaats van de huid of het slijmvlies waar de ziekteverwekker eerder is binnengedrongen. Dit wordt ook wel het primaire effect of harde chancre genoemd. Aangezien syfilis in de meeste gevallen via geslachtsgemeenschap wordt overgedragen, worden dergelijke zweren meestal op de penis of de vagina aangetroffen. Als een zweer optreedt in de intieme zone, moet syfilis altijd worden overwogen. Een dergelijk zweertje kan echter ook worden aangetroffen in de darm na anale geslachtsgemeenschap en in de mond na orale geslachtsgemeenschap.
Dit is een rode zweer die meestal een zeer besmettelijke afscheiding afscheidt. Vervolgens worden de naburige lymfeklieren aangetast door de infectie, die merkbaar is aan een zwelling ervan. Zelfs zonder antibioticumkuur geneest de zweer meestal na een paar weken.
Secundaire fase (fase 2)
Dit stadium, dat ongeveer drie tot zes weken na de eerste symptomen optreedt, wordt gekenmerkt door aspecifieke symptomen, zoals verhoogde lichaamstemperatuur, vermoeidheid en pijn in ledematen en hoofd. Bovendien kunnen veel lymfeklieren over het hele lichaam opzwellen. Na nog eens twee weken ontstaat huiduitslag, die aanvankelijk tere, vaag rode vlekken vertoont. Vervolgens ontwikkelen deze vlekken zich tot grove, donkere knobbels, die ook wel populier worden genoemd. Bijzonder grote populieren worden condylomata lata genoemd, die kunnen barsten en zo grote hoeveelheden infectieuze afscheiding afscheiden. In sommige gevallen zijn dergelijke syfilislaesies ook zichtbaar op het slijmvlies van de mond of de genitale streek. Haaruitval komt ook in zeer zeldzame gevallen voor.
Deze veranderingen in de huid en het slijmvlies regresseren na maximaal vier maanden, maar zonder adequate behandeling kunnen ze binnen 2 jaar steeds weer terugkomen.
Latente fase
Na de stadia van vroege syfilis kan de ziekte bij veel getroffen personen sessiel worden. Vanuit de latente fase kan de ziekte echter na lange tijd weer uitbreken en leiden tot de zogenaamde late syfilis. Zelfs in de latente fase van syfilis bevinden de bacteriën zich nog in het lichaam van de besmette persoon, en daarom bestaat er ook in deze periode een risico op besmetting. Hoe langer het duurt voordat de symptomen zich voordoen, hoe kleiner echter het risico dat anderen besmet raken.
Tertiair stadium (3e stadium)
Ongeveer drie tot vijf jaar na de lokale symptomen (zweren, gezwollen lymfeklieren) kan de ziekte een systemisch verloop nemen. Verschillende organen van het lichaam worden aangetast, zoals de bloedvaten, de ademhalingswegen, het maagdarmkanaal, de spieren en de botten. Bovendien vormen zich in de aangetaste organen rubberachtige verharde knobbeltjes die tandvlees (enkelvoud: gumma) worden genoemd.
Deze knobbeltjes kunnen opengaan en schade veroorzaken aan het omliggende weefsel. Als dergelijke gummas in het gebied van de aorta (hoofdslagader) voorkomen, kan dit leiden tot uitstulping van de vaatwanden (aneurysma), wat levensbedreigend kan zijn.
Neurolues (4e fase)
Indien syfilis onvoldoende behandeld blijft worden, bereikt de ziekte tien tot twintig jaar na het begin een stadium waarin ernstige schade aan het zenuwstelsel optreedt. In ongeveer 25% van de gevallen is er sprake van een hardnekkige ontsteking van de hersenen (syfilis cerebrospinalis), die leidt tot een gestaag verlies van hersenkracht en uiteindelijk tot dementie.
Syfilis kan ook het ruggenmerg en de zenuwwortels en zenuwen die daaruit voortkomen aantasten. In het begin is dit merkbaar door hevige pijn, en vervolgens leidt de vernietiging van de zenuwen tot een verlies van pijn- en temperatuurwaarneming. Orgaanfuncties die door het autonome (onbewuste) zenuwstelsel worden gecontroleerd, kunnen ook worden gestoord. Zo kan bijvoorbeeld de controle over urineren en defecatie verstoord zijn. Bovendien hebben lijders coördinatieproblemen bij het lopen. In het ergste geval kan de ziekte tot verlamming leiden.
Dit stadium van syfilis wordt in westerse landen echter niet meer waargenomen, omdat de ziekte gemakkelijk te behandelen is met antibiotica.