Tacrolimus

Tacrolimus is een geneesmiddel uit de groep immunosuppressiva en een calcineurineremmer. Tacrolimus wordt gebruikt om afstoting van orgaantransplantaties te voorkomen en om matige tot ernstige atopische dermatitis en psoriasis te behandelen.

Chemisch gezien is het een macrolide lacton. Het werd voor het eerst ontdekt in 1987 in een Japans bodemmonster dat de bacterie Streptomyces tsukubensis bevatte. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de WHO.

Farmacodynamica

Tacrolimus wordt gebruikt voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen en pediatrische patiënten die een allogene lever-, nier-, hart- of longtransplantatie hebben ondergaan, in combinatie met andere immunosuppressiva.

Tacrolimus is een calcineurineremmer. In T-cellen leidt activering van de T-celreceptor normaal gesproken tot een toename van intracellulair calcium, dat via calmoduline calcineurine activeert. Calcineurine defosforyleert vervolgens de transcriptiefactor nuclear factor of activated T cells (NF-AT), die naar de kern van de T-cel migreert en de activiteit van de genen die coderen voor IL-2 en verwante cytokinen verhoogt. Tacrolimus voorkomt de defosforylering van NF-AT en remt zo de adaptieve immuunrespons van het lichaam.

Farmacokinetiek

De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 25%. Ongeveer 99% van tacrolimus is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk serumalbumine en zuur alfa-1-glycoproteïne. Tacrolimus wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in tweede instantie door CYP3A5 in de lever. Bij de mens wordt minder dan 1% van de toegediende dosis onveranderd in de urine uitgescheiden. De goedkope uitscheiding via de feces bedraagt meer dan 90 %. De plasmahalfwaardetijd kan sterk variëren, van 4 tot 40 uur.

Interacties tussen geneesmiddelen

Naast tacrolimus worden ook veel andere geneesmiddelen door het enzym CYP3A4 afgebroken. Het risico van interacties en verhoogde bijwerkingen is daarom sterk verhoogd wanneer deze geneesmiddelen tegelijkertijd worden gebruikt.

Stoffen met een verhoogd risico op interacties zijn onder andere:

• Macrolide antibiotica zoals erytromycine en claritromycine.
• Grapefruitsap
• fluconazol en voriconazol
• HIV-proteaseremmers
• HC proteaseremmers
• Fenytoïne of fenobarbital

Bijwerkingen

Bijwerkingen kunnen ernstig zijn en omvatten:

• Infecties
• Hartschade
• hoge bloeddruk
• wazig zicht
• lever- en nierproblemen (tacrolimus nefrotoxiciteit)
• Hyperkaliëmie
• Hypomagnesemie
• Hyperglykemie
• Diabetes mellitus
• Jeuk
• Longschade (sirolimus veroorzaakt ook longschade)
• Verlies van eetlust
• Slapeloosheid
• Posterior reversibel encefalopathie syndroom
• Verwarring
• Zwakte
• Depressie
• levendige nachtmerries
• stuiptrekkingen
• neuropathie
• aanvallen
• bevingen
• Catatonie

Contra-indicaties

Tacrolimus mag alleen in noodgevallen en onder streng toezicht worden gebruikt in de volgende omstandigheden:

• Bij ernstige leverziekte
• Bij immuungecompromitteerde patiënten
• Bij jonge kinderen
• Bij een ernstige infectie
• Oliguria
• Tijdens de zwangerschap
• Bij patiënten met bestaande QT-intervalverlenging

Bij neoplastische ziekten, zoals huidkanker of longkanker, mag tacrolimus alleen worden toegediend na zorgvuldige afweging van de risico-batenverhouding vanwege het immunosuppressieve effect.