Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine is een antimalariamedicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van ongecompliceerde gevallen van malaria en voor chemoprofylaxe in bepaalde regio's. Hydroxychloroquine behoort ook tot de groep van de zogenaamde "disease modifying anti-rheumatic drugs" (DMARD), en wordt daarom ook gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis en lupus erythematosus. Het wordt via de mond ingenomen, vaak in de vorm van hydroxychloroquinesulfaat.

Hydroxychloroquine is ook onderzocht op zijn geschiktheid voor de preventie en behandeling van de ziekte van het coronavirus van 2019 (COVID-19). Het bleek echter in klinische proeven niet effectief te zijn voor deze indicatie.

Geschiedenis

Na de Eerste Wereldoorlog zochten regeringen over de hele wereld naar alternatieven voor de kinine die uit de kinaboom werd gewonnen en die tot dan toe de enige bekende behandeling tegen malaria was. In 1934 ontdekten Duitse onderzoekers van de firma Bayer de stof chloroquine, een synthetisch analoog met hetzelfde werkingsmechanisme. In de zoektocht naar verdere structurele analogen met verbeterde eigenschappen werd uiteindelijk in 1947 de stof hydroxychloroquine geproduceerd. Het werd in 1955 goedgekeurd voor medisch gebruik in de Verenigde Staten en staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Farmacodynamica

Hydroxychloroquine is in principe werkzaam tegen alle 4 stammen van de malaria veroorzakende plasmodia. De enige uitzonderingen zijn stammen waarbij resistentie is ontwikkeld. Zoals bij andere chinoline-malariamedicijnen wordt het antimalariamechanisme van hydroxychloroquine niet volledig begrepen. Het meest gebruikelijke model is gebaseerd op remming van de afbraak van een bepaald stofwisselingsproduct van de ziekteverwekkers. Voor de energieproductie breken de plasmodia het bloedpigment hemoglobine af, wat leidt tot de vorming van het giftige tussenproduct ferriprotoporfyrine IX. Dit wordt normaal gesproken verder gemetaboliseerd tot de stof hemozoïne. Hydroxychloroquine voorkomt echter deze laatste afbraakstap door binding aan ferriprotoporfyrine IX, waardoor de stof zich ophoopt en de ziekteverwekker uiteindelijk wordt gedood.

Bovendien heeft hydroxychloroquine door zijn basische karakter invloed op de pH-waarde van de lysosomen van de ziekteverwekker, waardoor de proteolyse en dus de groei en replicatie van de plasmodia wordt geremd.

De ontstekingsremmende werking van de stof is waarschijnlijk te danken aan een remming van het immuunsysteem.

Farmacokinetiek

Orale hydroxychloroquine heeft een absorptiehalfwaardetijd van ongeveer 3-4 uur en is voor 67-74% oraal biologisch beschikbaar. In totaal is 50% van de stof eiwitgebonden in plasma. Hydroxychloroquine wordt door het enzym CYP3A4 in de lever afgebroken door N-dealkylering. Het grootste deel van de hydroxychloroquine wordt in onveranderde vorm of als metaboliet in de urine uitgescheiden. Ongeveer 5% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden via de huid en 24-25% via de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van hydroxychloroquine is extreem lang en kan soms meer dan 500 uur bedragen.

Interacties tussen geneesmiddelen

De volgende geneesmiddelen kunnen een wisselwerking hebben met hydroxychloroquine:

• Maagzuurremmers kunnen de absorptie van hydroxychloroquine verminderen.
• Neostigmine en pyridostigmine gaan beide het effect van hydroxychloroquine tegen.
• Digoxine (kan leiden tot verhoogde digoxineserumspiegels).
• Insuline of antidiabetica (kan het risico van hypoglykemie verhogen)
• Medicijnen die het QT-interval verlengen.
• Anti-epileptica (gelijktijdig gebruik kan het anti-epileptische effect verstoren).

Bijwerkingen

Hydroxychloroquine heeft een smal therapeutisch bereik, d.w.z. er is slechts een klein verschil tussen toxische en therapeutische doses.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn

• Misselijkheid
• Maagkrampen
• Diarree
• Gewichtsverlies
• algemene jeuk
• Hoofdpijn

De ernstigste bijwerkingen betreffen het oog, en een dosisafhankelijke retinopathie kan zich zelfs na stopzetting van hydroxychloroquine ontwikkelen.

Voorts kunnen ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen optreden. Deze omvatten agitatie, manie, slaapstoornissen, hallucinaties, psychose, katatonie, paranoia, depressie en zelfmoordgedachten.

Bij overdosering kunnen hoofdpijn, slaperigheid, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps, convulsies, hypokaliëmie, ritme- en geleidingsstoornissen waaronder QT-verlenging, torsades de pointes-ritmestoornissen, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie optreden.

Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik tijdens de zwangerschap schadelijk is voor de zich ontwikkelende foetus en daarom is gebruik tijdens de zwangerschap niet gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• Myasthenia gravis
• Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie
• Maculopathie
• Retinopathie