Amfotericine B

Amfotericine B is een geneesmiddel voor de behandeling van schimmelinfecties (antimycoticum). Het wordt gebruikt voor de lokale en systemische behandeling van schimmelziekten.

Gebruik en indicaties

Amfotericine B is een antimycoticum met een hoge activiteit tegen een groot aantal schimmels. Het wordt meestal gebruikt voor bijzonder ernstige systemische infecties bij patiënten met neutropenie of HIV. Amfotericine B is werkzaam tegen de volgende schimmelziekten:

• Candida mycosen
• Cryptococcosen
• Aspergillosen
• Coccidioidomycosen
• Histoplasmose
• Noord-Amerikaanse blastomycose
• Paracoccidioidomycose

Amfotericine B is ook werkzaam tegen protozoa zoals Leishmania of Trichomonas en is de enige therapeutische optie voor primaire amoebische meningoencefalitis.

Amfotericine B kan worden toegediend als crème voor oppervlakkige infecties of als zuigtablet voor infecties in de mond en keel. Voor systemische schimmelinfecties wordt het uitsluitend in de vorm van infusen toegediend. Er moet onderscheid worden gemaakt tussen conventionele amfotericine B (c-AmB) en liposomale amfotericine B (L-AmB). Infusies met conventioneel AmB worden tegenwoordig alleen nog gebruikt als reserve antischimmelmiddel, omdat het weliswaar een goede werkzaamheid en lage resistentiecijfers heeft, maar een te groot potentieel voor bijwerkingen. Liposomaal AmB is een meer recente ontwikkeling, waarvan de productie veel duurder is, maar die veel minder bijwerkingen veroorzaakt doordat de werkzame stof in kleine vetbolletjes wordt verpakt. De dosering hangt af van het soort ziekte en het gewicht van de patiënt (dosering 5mg/kg lichaamsgewicht). Tandpastilles bevatten meestal 10 mg van het werkzame bestanddeel, tabletten voor oraal gebruik meestal 100 mg.

Geschiedenis

Amfotericine B werd oorspronkelijk in 1955 in het Squibb Instituut voor Medisch Onderzoek gewonnen uit Streptomyces nodosus, een filamenteuze bacterie. De bacterie werd geïsoleerd uit grond in de regio van de Orinoco-rivier in Venezuela. Uit de bodemcultuur werden twee antischimmelverbindingen geïsoleerd, amfotericine A en amfotericine B, waarbij B een betere antischimmelwerking had. Amfotericine B bleef vanaf die tijd decennialang de enige effectieve therapie voor invasieve schimmelziekten, totdat in het begin van de jaren tachtig de groep azol-antifungalen werd ontwikkeld. Deze hebben AmB grotendeels verdrongen voor de meeste toepassingen.

De volledige structuur werd in 1970 bepaald door röntgenstructuuranalyse. De eerste synthese van de natuurlijk voorkomende enantiomere vorm van de verbinding werd in 1987 uitgevoerd door K.C. Nicolaou.

Farmacodynamiek en werkingsmechanisme

Amfotericine B heeft een fungistatische of fungicide werking, afhankelijk van de op de doelplaats bereikte concentratie en het type pathogeen. Het geneesmiddel werkt door binding aan sterolen (ergosterol) in het celmembraan. Deze hebben een belangrijke structuurgevende en stabiliserende functie voor de schimmelcel. Door binding aan ergosterol ontstaat een transmembraankanaal, waardoor de doorlaatbaarheid van het membraan verandert. Hierdoor kunnen intracellulaire componenten weglekken, wat vervolgens leidt tot verstoring van de membraanintegriteit en uiteindelijk tot celdood.

Farmacokinetiek

De biologische beschikbaarheid is 100% na intraveneuze infusie. Amfotericine B is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (>90%). De initiële plasmahalfwaardetijd is ongeveer 24 uur. Dit wordt gevolgd door een tweede fase waarin de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 15 dagen bedraagt.

Nieuwere formuleringen, zoals liposomale amfotericine B, kunnen een duidelijk andere farmacokinetiek vertonen.

Interacties met geneesmiddelen

Inname samen met andere geneesmiddelen kan interacties veroorzaken.

Er kan een verhoogd risico op nierschade zijn met de volgende stoffen:

• Ciclosporine
• aminoglycoside antibiotica (gentamicine, neomycine en streptomycine)
• Pentamidine

Gebruik met de volgende geneesmiddelen kan de kaliumspiegel verlagen, waardoor het risico op hartritmestoornissen, convulsies en zwakte en tremor toeneemt:

• Corticosteroïden
• Diuretica
• Digitalisglycosiden
• Spierverslappers

Andere interacties:

Bij gelijktijdig gebruik met flycytosine kan het vermogen om nieuwe bloedcellen te vormen verminderd zijn.

Bij gelijktijdig gebruik met cytostatica zoals methotrexaat, doxorubicine, carmustine en cyclofosfamide kunnen ademhalingsproblemen, nierschade en hypotensie optreden.

Bij gezamenlijke transfusie van leukocyten kunnen ernstige longproblemen optreden.

Contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen

Amfotericine B mag niet worden gebruikt bij allergie voor de werkzame stof.

Bij gebruik van amfotericine B moet het volgende in acht worden genomen:

• Bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de nieren beschadigen, moet de nierfunctie goed in de gaten worden gehouden.
• Als het kaliumgehalte in het bloed laag is, moet extra kalium worden toegevoegd.
• Bij gelijktijdige transfusie van witte bloedcellen moet er een lang interval zijn tussen de infusies.

Bijwerkingen

Amfotericine B kan mogelijk de volgende ernstige bijwerkingen veroorzaken:

• bleke huid, gemakkelijk blauwe plekken
• Bloed in de ontlasting
• hevige duizeligheid
• toevallen (stuiptrekkingen)
• geelzucht (vergeling van de huid of ogen)
• vochtophoping in de longen - tekenen zijn angst, zweten, kortademigheid, hoesten met schuimend slijm, pijn op de borst, snelle of onregelmatige hartslag
• Nierbeschadiging - tekenen zijn weinig of niet plassen, pijnlijk of moeilijk plassen, zwelling in de voeten of enkels, vermoeidheid of kortademigheid.
• Kaliumtekort - tekenen zijn verwarring, onregelmatige hartslag, extreme dorst, meer plassen, ongemak in de benen, spierzwakte of algemene vermoeidheid.

Veel voorkomende bijwerkingen van amfotericine B kunnen zijn:

• Misselijkheid
• Braken
• Maagpijn
• Diarree
• Maagklachten
• Verlies van eetlust
• spier- of gewrichtspijn
• Hoofdpijn
• suizen in de oren
• pijn, blauwe plekken of zwelling op de plaats waar het geneesmiddel is geïnjecteerd
• Gewichtsverlies
• roodheid (warmte, blozen of tintelend gevoel)

De frequentie van de bijwerkingen hangt af van de toedieningsvorm en of het geneesmiddel oppervlakkig of systemisch wordt gebruikt.

Zwangerschap en borstvoeding

Klinische studies over het gebruik van amfotericine B tijdens de zwangerschap ontbreken, zodat de veiligheid van het gebruik ervan niet bewezen is. De tot op heden opgedane ervaring met case reports wijst echter niet op een teratogeen risico. Het is niet bekend of amfotericine B overgaat in de moedermelk en of het schadelijk kan zijn voor een zogend kind. Borstvoeding dient derhalve niet plaats te vinden tijdens de toediening.