Kétoconazole

Le kétoconazole est un antifongique imidazolé utilisé pour la prévention et le traitement de toute une série d'infections fongiques. Il se caractérise par un spectre d'action particulièrement large.

Le kétoconazole a été autorisé pour la première fois en 1981 par les autorités sanitaires américaines (FDA) sous une forme orale pour une utilisation systémique. À l'époque, il était considéré comme une nette amélioration par rapport aux anciens antifongiques en raison de son large spectre et de sa bonne absorption. En raison des effets secondaires gastro-intestinaux fréquents et du risque d'hépatite dose-dépendante, la substance active a été remplacée assez rapidement par des substances du groupe des triazoles telles que le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole. Le kétoconazole continue d'être utilisé dans des formulations topiques.

Pharmacodynamie et mécanisme d'action

Le kétoconazole, comme d'autres antifongiques azolés, est un fongistatique qui provoque un arrêt de la croissance dans les cellules fongiques en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire, empêchant ainsi la croissance et la propagation du champignon dans l'organisme.

Le kétoconazole interagit avec l'enzyme 14-α-stérol déméthylase, nécessaire à la conversion du lanostérol en ergostérol. Il en résulte une inhibition de la synthèse de l'ergostérol et une augmentation de la perméabilité cellulaire du champignon en raison de la diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon. Cette inhibition du métabolisme entraîne en outre l'accumulation de métabolites toxiques dans la cellule. La croissance du champignon est ainsi inhibée, ce qui empêche sa propagation et sa multiplication.

Pharmacocinétique

Le kétoconazole ne peut être absorbé que dans un milieu gastrique acide. Lorsque le pH est supérieur à 3, il devient de plus en plus insoluble dans l'eau, ce qui réduit fortement l'absorption. Si le pH est inférieur à 3, la dissolution est terminée après environ 30 minutes. La biodisponibilité est d'environ 76 %. Le kétoconazole est lié à environ 84 % à l'albumine plasmatique et à 15 % supplémentaires aux cellules sanguines. Le kétoconazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, la majeure partie étant due au CYP3A4. Seuls 2 à 4 % de la dose de kétoconazole sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine. Plus de 95 % sont éliminés par le métabolisme hépatique.

Interactions

Le kétoconazole est un inhibiteur des cytochromes dans le foie. Ceux-ci jouent un rôle déterminant dans le métabolisme de nombreuses substances médicamenteuses. Il en résulte un risque important d'interactions avec d'autres médicaments. Ce risque est particulièrement élevé avec les médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP3A4. De même, la prise d'antiacides peut réduire fortement l'absorption du kétoconazole, de sorte qu'il n'est pas efficace.

Cependant, étant donné que l'utilisation du kétoconazole est désormais largement limitée aux préparations topiques, le risque d'effets secondaires est globalement très faible.

Effets secondaires

• Nausées
• Diarrhée
• douleurs à l'estomac
• gonflement de la poitrine
• Maux de tête
• Sensation de vertige
• Taux d'enzymes hépatiques anormaux

Contre-indications et précautions

Le kétoconazole ne doit pas être utilisé en cas d'allergie à la substance ou de maladie hépatique grave.