Zanosar 1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption:

Die Anwendung von Zanosar bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Während der Behandlung sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Nach der Behandlung sollten Männer für 90 Tage und Frauen für 30 Tage eine Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zanosar bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Zanosar während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Zanosar sollte nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter im Vergleich zu den potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Streptozocin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss das Stillen während der Behandlung mit Zanosar unterbrochen werden.

Fertilität:

Es liegen keinen Daten zur Fertilität bei Menschen vor. Nicht-klinische Studien haben gezeigt, dass Streptozocin bei männlichen und weiblichen Ratten die Fertilität beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Streptozocin behandelt werden, geraten, 90 Tage nach der Behandlung nicht zu versuchen, ein Kind zu zeugen, und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C); die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Streptozocin ist zytotoxisch. Daher ist bei der Handhabung und Zubereitung von Zanosar Vorsicht geboten. Es empfiehlt sich, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um einen Hautkontakt

zu vermeiden.

Beim Umgang mit Zanosar müssen stets aseptische Techniken angewendet werden, da es keine Konservierungsstoffe enthält.

Hinweise zur Rekonstitution

Zanosar muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden.

Bei der Dosiszubereitung wird die Körperoberfläche des Patienten berücksichtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Jede 20-ml-Durchstechflasche mit Zanosar muss mit 9,5 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Die Auflösung des lyophilisierten Pulvers ist in weniger als 2 Minuten abgeschlossen. Die entstandene Lösung ist blassgold.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei etwa 4.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 100 mg Streptozocin pro ml.

Die korrekte Menge der rekonstituierten Lösung (siehe Abschnitt 4.2 für die Berechnung der Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche) sollte dann in 500 ml derselben Lösung verdünnt werden, die für die Rekonstitution verwendet wurde.

Bei gleichzeitiger Gabe von Zanosar und 5-F wird empfohlen, ein Y-Stück zu verwenden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Beim Umgang und der Zubereitung des Pulvers und der Lösung ist Vorsicht geboten, das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Wenn das sterile Zanosar Pulver oder eine aus Zanosar hergestellte Lösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Kontakt kommt, muss die betroffene Stelle sofort mit Wasser und Seife abgespült werden.

Es sollten Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten befolgt werden.

Die Herstellung injizierbarer Lösungen zytotoxischer Wirkstoffe sollte von Fachpersonal mit Kenntnissen der verwendeten Arzneimittel und unter Bedingungen erfolgen, die den Schutz der Umwelt und insbesondere des Personals, das mit den Wirkstoffen umgeht, gewährleisten. Dies erfordert Räumlichkeiten, die ausschließlich für die Zubereitung bestimmt sind. Das Rauchen, Essen und Trinken in diesen Räumen ist verboten. Das Personal, das die Substanzen handhabt, sollte über ein geeignete Ausrüstung für die Handhabung verfügen, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Schutzkappen, Schutzbrille, sterile PVC-Einweghandschuhe, Sicherheitstücher für die Arbeitsfläche, Abfallbehälter und -beutel. Exkremente und Erbrochenes sollten mit Vorsicht behandelt werden. Schwangere Frauen sollten gewarnt werden und den Umgang mit zytotoxischen Mitteln vermeiden. Zerbrochene Behältnisse sollten mit den gleichen Vorsichtsmaßnahmen behandelt und als kontaminierter Abfall betrachtet werden. Die Entsorgung von kontaminierten Abfällen sollte durch Verbrennung in starren Behältern erfolgen (entsprechend gekennzeichnet, d. h. mit dem Hinweis, dass sie solche kontaminierten Abfälle enthalten).

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallstoffe sind entsprechend den örtlichen Anforderungen zu beseitigen.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Zanosar beachten?

Zanosar darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff (Streptozocin) oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind,
• wenn Sie an schwerer Niereninsuffizienz (Versagen der Nierenfunktion) leiden,
• in Kombination mit gewissen Impfstoffen (so genannte Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe),
• in der Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wegen der Nierentoxizität dieses Arzneimittels müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie unter Nierenproblemen leiden. Ihre Nierenfunktion wird vor, während und nach der Behandlung regelmäßig durch Blut- und Urintests überwacht.

Dieses Arzneimittel ist auch toxisch für die Leber und das Blut. Es sollten regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden, um eine eventuelle Lebertoxizität zu detektieren.

Zanosar kann Übelkeit und Erbrechen auslösen. Darum kann Ihnen Ihr Arzt Medikamente gegen Erbrechen verschreiben.

Wenn es mit einem anderen Medikament derselben Art kombiniert wird, werden weitere angemessene Untersuchungen durchgeführt.

Ihre Behandlung erfolgt unter der Aufsicht eines Arztes, der erfahren in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs ist. Er entscheidet, wie überwacht wird (Labortests usw.), wie Sie die Behandlung vertragen.

Männer und Frauen sollten während und nach der Behandlung eine wirksame

Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Siehe „Schwangerschaft, Stillzeit und

Fortpflanzungsfähigkeit“ weiter unten

Überwachung während der Behandlung

Dieses Arzneimittel darf nur unter strenger ärztlicher Aufsicht angewendet werden: Während der Behandlung sind eine ärztliche Untersuchung und Bluttests erforderlich. Wenn Sie irgendwelche Zweifel haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanosar bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Anwendung von Zanosar zusammen mit anderen Arzneimitteln

Kontraindizierte Kombinationen

Dieses Arzneimittel DARF NICHT ANGEWENDET WERDEN in folgenden Situationen:

• In Kombination mit oder im Anschluss an die Anwendung von anderen Substanzen, die potentiell lebertoxisch sind (es sei denn, Ihr Arzt hat anders entschieden).
• In Kombination mit gewissen Impfstoffen (so genannte Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe).

Kombinationen, die einer Abwägung bedürfen

Informieren Sie Ihren Arzt,

• wenn Sie ein Arzneimittel einnehmen, das die Abwehrkräfte des Körpers reduziert oder aufhebt (Immunsuppression),
• wenn Sie Antikoagulanzien (Vitamin K-Antagonisten) einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Empfängnisverhütung für Männer und Frauen

Sie sollten während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Nach der Behandlung sollten Männer für 90 Tage und Frauen für 30 Tage eine Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind, vorhaben, schwanger zu werden, oder wenn Sie keine Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es wurde nicht untersucht, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Vorsichtshalber müssen Sie das Stillen während der Behandlung unterbrechen.

Fortpflanzungsfähigkeit:

Wenn Sie ein Mann sind, der mit Streptozocin behandelt wird, sollten Sie 90 Tage nach der Behandlung nicht versuchen, ein Kind zu zeugen, und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten lassen, weil Streptozocin die männliche Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Wenn Sie eine Frau sind, sollten Sie die Empfängnisverhütung nach der Behandlung 30 Tage lang fortsetzen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Streptozocin kann Verwirrtheit, Müdigkeit oder Depression hervorrufen. Deshalb sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wenn bei Ihnen eine dieser Reaktionen auftritt.

Zanosar enthält Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält 30,1 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro Durchstechflasche. Dies entspricht 1,5% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Zanosar darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Chemotherapeutika erfahrenen Arztes erfolgen.

Der Patient muss Zugang zu einer Einrichtung mit einem Labor und unterstützenden Ressourcen haben, die angemessen sind, um die Arzneimittelverträglichkeit zu überwachen und um einen durch Arzneimitteltoxizität gefährdeten Patienten zu schützen und zu betreuen.

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach der Körperoberfläche (m2).

Es können zwei verschiedene Dosierungsschemata verwendet werden:

Sechs-Wochen-Schema: 500 mg/m2/Tag, intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 6 Wochen, bis zum maximalen Nutzen oder bis eine behandlungslimitierende Toxizität auftritt. In diesem Schema wird keine Dosissteigerung empfohlen.

Drei-Wochen-Schema: 500 mg/m2/Tag, intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen im ersten Zyklus, anschließend 1.000 mg/m2 jede dritte Woche in den folgenden Zyklen.

Andere Dosierungsschemata mit ähnlicher Dosisintensität wurden in klinischen Studien mit vergleichbaren Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen verwendet. Allerdings sollte eine

Einzeldosis von 1.500 mg/m2 Körperoberfläche nicht überschritten werden (Nierentoxizität).

Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie mit Zanosar wurde nicht bestimmt.

Für Patienten mit funktionellen Tumoren ermöglicht die serielle Überwachung biologischer Marker die Bestimmung des biochemischen Ansprechens auf die Therapie. Bei Patienten mit funktionellen

oder nicht-funktionellen Tumoren kann das Ansprechen auf die Therapie anhand von messbaren Verkleinerungen der Tumorgröße in der Tomographie bestimmt werden.

Vor, während und nach der Behandlung müssen die Nieren-, Leber- und hämatologischen Funktionen sowie der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig vom Schweregrad der beobachteten Toxizität können Dosisanpassungen oder eine Absetzung des Arzneimittels angezeigt sein.

Eine antiemetische Prämedikation wird empfohlen, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen.

Art der Anwendung

Zanosar sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Dauer der Infusion sollte zwischen 30 Minuten und 4 Stunden liegen.

Die Anwendung von Zanosar erfordert eine Hydratation (siehe Abschnitt 4.4).

Dieses Arzneimittel ist nekrotisierend und sollte daher vorsichtig durch eine frei fließende Infusion verabreicht werden.

Bei Paravasaten sollte die Gabe sofort eingestellt werden.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Entsprechend der klinischen Praxis sollte die Dosis von Zanosar je nach Nierenfunktion angepasst werden: Bei Vorliegen von signifikanten nierentoxischen Wirkungen muss die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.

	Geschätzte		≤ 60 ml/min und	≤ 45 ml/min und
	glomeruläre	> 60 ml/min	≤ 30 ml/min
	Filtrationsrate	> 45 ml/min	> 30 ml/min
	(GFR)
				Bewertung des	Kontraindiziert
			Um 50 % reduzierte	(siehe
	Dosis von Zanosar	Volle Dosis	Nutzen-Risiko-
	Dosis	Abschnitte 4.3
			Verhältnisses
				und 4.4)

Wenn die GFR zwischen 30 und 45 ml/min liegt, sollte eine sorgfältige Abschätzung des Nutzen- /Risiko-Verhältnisses in einem multidisziplinären Ansatz stattfinden, der die Einholung der Meinung eines Nephrologen und die Abwägung des potenziellen Nutzens gegen das bekannte Risiko einer schweren Nierenschädigung beinhaltet.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanosar bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist nicht erwiesen.

Bei der Auswahl des Therapieschemas für ältere Patienten sollte vorsichtig vorgegangen und in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, um der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder Therapien mit anderen Arzneimitteln Rechnung zu tragen.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanosar bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4)
• Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe
• Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierentoxizität :

Bei vielen mit Zanosar behandelten Patienten trat eine gewisse nierentoxische Wirkung auf, die am Anstieg des Plasmakreatinins und einer Proteinurie erkennbar war. Die Mechanismen der Nierentoxizität sind noch unklar, aber experimentelle und klinische Daten deuten auf eine tubuläre Toxizität hin (z.B. tubuläre Azidose, niedermolekulare Proteinurie, Hypokaliämie und Hypokalzämie). Diese Toxizität ist in den meisten Fällen dosisabhängig und kumulativ und kann schwerwiegend sein oder einen tödlichen Ausgang haben. Sie kann aber auch nach der ersten Verabreichung auftreten.

Die Nierenfunktion muss unmittelbar vor und zwei Wochen nach jedem Therapiekurs überwacht werden. Die Routineüberwachung besteht aus der Messung des Plasma-Kreatinins mit Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease). Vor Behandlungsbeginn (d. h. vor dem ersten Therapiezyklus) und zwei bis vier Wochen nach dem Ende des letzten Therapiezyklus sollten neben dem Plasmakreatinin auch Proteinurie und Serumelektrolyte gemessen werden.

Bei Vorliegen einer signifikanten Nierentoxizität muss die Dosis von Zanosar reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine ausreichende Hydratation mit mindestens einem Liter isotonische Natriumchloridlösung vor der Verabreichung von Zanosar kann dazu beitragen, das Risiko der Toxizität für das Nierentubulusepithel zu verringern, weil so die Konzentration des Arzneimittels und seiner Metaboliten in der Niere und im Urin verringert wird.

Bei der Verabreichung von Zanosar an Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung muss der Arzt den möglichen Nutzen der Behandlung für den Patienten gegen die bekannten Risiken schwerer Nierenschäden abwägen.

Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen verabreicht werden.

Lebertoxizität:

Es sollten regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden, um eine eventuelle Lebertoxizität zu detektieren. Im Fall einer Lebertoxizität sollten eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch in Betracht gezogen werden.

Hämatologische Toxizität:

Es sollten regelmäßig komplette Blutbildkontrollen durchgeführt werden, um eine eventuelle hämatologische Toxizität zu detektieren. Bei hämatologischer Toxizität (in der Regel aufgrund der Kombination von Zanosar mit einer anderen Chemotherapie) sollten eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch in Betracht gezogen werden.

Hämatologische Toxizität wurde selten beobachtet und ging meist mit einer leichten Abnahme der Hämatokritwerte einher. Es wurde jedoch eine tödliche hämatologische Toxizität mit einer erheblichen Verringerung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl beobachtet.

Seltene Fälle von myelodysplastischen Syndromen oder akuter myeloischer Leukämie wurden bei Patienten berichtet, die zunächst mit einer Streptozocin-basierten Chemotherapie behandelt wurden

und anschließend eine Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie erhielten.

Immunsuppressive Effekte, erhöhte Infektionsanfälligkeit:

Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch die Chemotherapie (einschließlich Streptozocin) geschwächt ist, kann zu schweren oder lebensbedrohlichen Infektionen führen. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, das Ansprechen darauf kann jedoch in dieser Population vermindert sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Übelkeit und Erbrechen:

Streptozocin hat ein hohes emetisches Potenzial, das die Behandlungsmöglichkeiten einschränken kann. Eine antiemetische Prämedikation wird empfohlen, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen.

Reaktionen an der Injektionsstelle:

Zanosar steriles Pulver ist gewebereizend. Paravasate können schwere Gewebeverletzungen und Nekrosen verursachen.

Bei Paravasaten muss die Verabreichung sofort eingestellt werden. Das medizinische Fachpersonal muss geeignete Schutzmaßnahmen ergreifen. Ziel ist es zunächst, das Volumen des in das umgebende Gewebe extravasierten Arzneimittels zu minimieren und mit einer Spritze möglichst viel Arzneimittel aus der Kanüle zu saugen. Es sollten Kühlpackungen angewendet und eine angemessene medizinische Überwachung durchgeführt werden.

Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält 30,1 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung mit Zanosar, und die Behandlung einer Überdosierung sollte aus unterstützenden Maßnahmen bestehen. Eine Überdosierung sollte durch sorgfältige Berechnung der zu verabreichenden Dosis vermieden werden.

HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Rekonstitutionsbedingungen siehe Packungsbeilage.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 100 mg Streptozocin und 22 mg Citronensäure.

Intravenöse Anwendung.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Entfällt

Dieses Arzneimittel darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet und angewendet werden.

Ihr Arzt wird basierend auf Ihrer Körperoberfläche und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand die Dosis bestimmen.

Die Behandlung wird durch Infusion in eine Ihrer Venen injiziert (intravenöse Anwendung). Die Infusion dauert zwischen 30 Minuten und 4 Stunden.

In der Regel werden zwei Dosierungsschemata verwendet: Sechs-Wochen-Schema: 5 aufeinanderfolgende Tage alle 6 Wochen.

Drei-Wochen-Schema: 5 aufeinanderfolgende Tage in der ersten Woche und dann eine Infusion alle 3 Wochen.

Wenn sich eine Toxizität entwickelt, kann es erforderlich sein, die Dosis anzupassen oder die Behandlung abzubrechen.

Zanosar kann Übelkeit und Erbrechen auslösen. Darum kann Ihnen Ihr Arzt Medikamente gegen Erbrechen verschreiben.

Wenn Sie eine größere Menge von Zanosar angewendet haben, als Sie sollten

Sie werden durch geeignete Vorsorgemaßnahmen versorgt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe: Die gleichzeitige Anwendung kann zu einer tödlichen generalisierten Impfkrankheit führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Immunsuppressiva: Verstärkte Immunsuppression mit dem Risiko lymphoproliferativer Störungen.

Vitamin-K-Antagonisten: Die wichtige Intravariabilität des Gerinnungsstatus und der erhöhten thrombotischen und hämorrhagischen Risiken bei Tumorerkrankungen sowie die potentielle Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und antineoplastischen Chemotherapeutika erfordern eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio), wenn die Entscheidung getroffen wird, den Patienten mit oralen Antikoagulanzien zu behandeln.

Nephrotoxische Arzneimittel: Zanosar darf nicht in Kombination mit nephrotoxischen Arzneimitteln verwendet werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen einer Behandlung mit Zanosar sind gastrointestinale und Nierenfunktionsstörungen.

Erstere sind nicht lebensbedrohlich, können aber für den Patienten störend sein und bei sehr schweren Fällen zu einem Abbruch der Behandlung führen; letztere sind schmerzlos, aber potenziell schwerwiegend.

Die Häufigkeit und Intensität von Übelkeit und Erbrechen hat sich aufgrund der Verwendung wirksamer Antiemetika im Laufe der Zeit verringert. Die Nierentoxizität kann durch sorgfältige Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung, die Hydratation des Patienten während der Streptozocin-Gabe und eine Dosisanpassung im Falle einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vermieden oder reduziert werden.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Streptozocin eine Hyperglykämie verursachen; Glukoseintoleranz oder Diabetes wurden in der klinischen Praxis jedoch selten beobachtet.

Eine Myelotoxizität ist in der Regel mild und vorübergehend. Eine Lebertoxizität wurde beschrieben, aber nicht als ein Hauptproblem während der Behandlung gemeldet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (basierend auf veröffentlichten Daten und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen):

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgeführt, und für die Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA-		Sehr häufige	Häufige	Häufigkeit nicht
Systemorganklasse		Nebenwirkungen	Nebenwirkungen	bekannt
Erkrankungen des Blutes			Abnahme des
und des Lymphsystems			Hämatokrits der
				Leukozyten- und
				Thrombozytenzahlen
Stoffwechsel-	und			Glukoseintoleranz
Ernährungsstörungen

Erkrankungen	des			Verwirrtheit,
Nervensystems				Lethargie, Depression
Erkrankungen		Starke Übelkeit und		Nephrogener Diabetes
des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen		insipidus
		Diarrhoe
Leber-	und			Erhöhte
Gallenerkrankungen				Leberenzymwerte
				(SGOT und LDH)
				Lebertoxizität
				Hypoalbuminämie
Erkrankungen der Nieren		Nierentoxizität:
und Harnwege			Proteinurie,
			Schädigung der
			proximalen Tubuli,
			Phosphaturie, akute
			Niereninsuffizienz
			Harnwegserkrankungen
Allgemeine Erkrankungen			Fieber, Reaktionen an
und Beschwerden	am			der Injektionsstelle
Verabreichungsort

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Bei Patienten, die mit Zanosar behandelt wurden, kam es zu Übelkeit und Erbrechen. In den frühesten Studien berichteten bis zu 80-90% der Patienten von Übelkeit und Erbrechen, während dieser Prozentsatz in den jüngsten Studien zwischen 23 und 37% liegt. In den frühesten Studien wurde bei 20 bis 41% der Patienten von schwerer Übelkeit und schwerem Erbrechen berichtet. In einer 2014 veröffentlichten randomisierten Studie wurde bei 4,6% der Patienten Übelkeit und Erbrechen vom Grad 3-4 festgestellt. Schwere Übelkeit und Erbrechen erforderten gelegentlich den Abbruch der Therapie. Bei einigen Patienten kam es zu Durchfall.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Literaturdaten deuten darauf hin, dass Nieren- und Harnwegserkrankungen häufig auftreten. Die Nierentoxizität ist dosisabhängig und in den meisten Fällen kumulativ und kann schwerwiegend sein oder einen tödlichen Ausgang haben.

Eine genaue Inzidenz kann jedoch nicht angegeben werden, da neuere prospektive Studien mit umfassenden Toxizitätsmeldungen fehlen. In nach 2000 veröffentlichten prospektiven Studien wurden keine Toxizitäten der Grade 3 bis 5 gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Erhöhungen der Serum-Aminotransferase können bei bis zu zwei Dritteln der mit Streptozocin behandelten Patienten auftreten, aber die Anomalien sind im Allgemeinen mild, vorübergehend und nicht mit Symptomen oder Gelbsucht assoziiert. Selten wurden schwere Fälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Akute hämatologische Toxizität ist selten und äußert sich meist in einer leichten Abnahme der Hämatokritwerte sowie der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Es wurde jedoch eine tödliche hämatologische Toxizität mit einer erheblichen Verringerung der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen beobachtet. Die hämatologische Toxizität kann die Infektionsanfälligkeit erhöhen.

Es wurden seltene Fälle von später hämatologischer Toxizität (myelodysplatisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie) bei Patienten gemeldet, die zunächst mit einer Streptozocin-basierten Chemotherapie behandelt wurden und anschließend eine Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie erhielten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (siehe Abschnitt 5.1):

Bei mit Zanosar behandelten Patienten wurden leichte bis mäßige Anomalien der Glukosetoleranz festgestellt. Diese waren in der Regel reversibel.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Streptozocin kann Diabetes nicht ausgeschlossen werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Es wurde eine schwere Gewebsnekrose nach Paravasation beschrieben. Bei einigen Patienten wurde nach Bolusverabreichung über ein brennendes Gefühl berichtet, das sich von der Injektionsstelle bis in den Arm ausbreitete.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Schwere Übelkeit und Erbrechen, die gelegentlich den Abbruch der Therapie erforderten. Es wurden auch Fälle von Diarrhoe gemeldet.

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Niereninsuffizienz (Versagen der Nierenfunktion), die schwerwiegend sein kann. Ihr Arzt kann Ihnen vor, während und nach der Behandlung Blut- und Urintests verordnen.

Nebenwirkungen nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

• Hämatologische Toxizität (Bluttoxizität), die in der Regel mit einem Rückgang des Hämatokritwerts (das prozentuale Volumen der roten Blutkörperchen im Vergleich zum gesamten Blutvolumen), der weißen Blutkörperchen und der Thrombozyten einhergeht. Sie kann auch die Infektionsanfälligkeit erhöhen.
• Anomalien der Glukosetoleranz, meist leicht bis mäßig und meist reversibel.
• Verwirrtheit, Lethargie (Müdigkeit), Depression.
• Nephrogener Diabetes insipidus (Unfähigkeit der Nieren, den Urin zu konzentrieren).
• Hepatotoxizität (Lebertoxizität): Erhöhung einiger Leberenzymwerte, niedrige Albuminkonzentration im Blut (Hypoalbuminämie).
• Reaktionen an der Injektionsstelle: Nekrose (Zerstörung) des Gewebes, wenn die Substanz aus der Vene austritt; brennendes Gefühl, das sich von der Injektionsstelle bis in den Arm ausbreitet.
• Fieber.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 36 Monate

Nach Öffnen, Rekonstitution und Verdünnung:

Die rekonstituierte Lösung muss sofort verdünnt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden unter 25°C in einem Polyethylenbeutel vom Typ Ecoflac mit einer isotonischen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke nachgewiesen.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode zum Öffnen/zur Rekonstitution/zur Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsbedingungen verantwortlich.

WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Vor dem Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C); Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Öffnen, Rekonstitution und Verdünnung: Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.

Wie ist Zanosar aufzubewahren?

Bewahren Sie Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Durchstechflasche nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Vor dem Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C); die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Öffnen, Rekonstitution und Verdünnung: Die rekonstituierte Lösung muss sofort verdünnt werden. Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden unter 25°C nachgewiesen.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode zum Öffnen/zur Rekonstitution/zur Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsbedingungen verantwortlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.	Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Zanosar enthält
Der Wirkstoff ist:
Streptozocin...........................................................................................	1,000 g (pro Durchstechflasche
mit Pulver).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Citronensäure

Natriumhydroxid zur pH-Anpassung

Wie Zanosar aussieht und Inhalt der Packung

Dieses Arzneimittel liegt als steriles weißes bis hellgelbes Pulver vor und ist für die Herstellung einer Infusionslösung bestimmt.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer

Pharmazeutischer Unternehmer: ESTEVE PHARMACEUTICALS S.A.S. Immeuble Cap Sud

106, avenue Marx-Dormoy 92120 Montrouge Frankreich

Hersteller:

VALDEPHARM

Parc Industriel d’Incarville, Parc de la Fringale

CS 10606

27106 Val-de-Reuil CEDEX Frankreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) und im Vereinigten Königreich (Nordirland) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien	Dänemark
Streptozocine Keocyt 1g, poeder voor concentraat	Zanosar
voor oplossing voor infusie
Deutschland	Niederlande
Zanosar 1g, Pulver für ein Konzentrat zur	Zanosar 1g, poeder voor concentraat voor
Herstellung einer Infusionslösung	oplossing voor infusie
Spanien	Norwegen
Zanosar 1g, polvo para concentrado para solución	Zanosar	1,	Pulver	til	konsentrat	til
para perfusion	infusjonsvæske, oppløsning
Frankreich	Italien
Zanosar 1g, poudre pour solution à diluer pour	Streptozocina Keocyt
perfusion
Finnland	Schweden
Zanosar 1g, kuiva-aine välikonsentraatiksi	Zanosar	1g,	pulver	till	koncentrat	till

Vereinigtes Königreich (Nordirland)

Zanosar 1g, powder for concentrate for solution for infusion

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 07/2022.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Dosierung:

Die Dosis richtet sich nach der Körperoberfläche (m2).

Es können zwei verschiedene Dosierungsschemata verwendet werden:

Sechs-Wochen-Schema: 500 mg/m2/Tag, intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle sechs Wochen, bis der maximale Nutzen erreicht ist oder bis die behandlungslimitierende Toxizität beobachtet wird.

Drei-Wochen-Schema: 500 mg/m2/Tag, intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen während Zyklus 1, gefolgt von 1.000 mg/m2 jede dritte Woche während der folgenden Zyklen.

Andere Dosierungsschemata mit ähnlicher Dosisintensität wurden in klinischen Studien mit vergleichbaren Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen verwendet. <

Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie mit Zanosar wurde nicht ermittelt.

Für Patienten mit funktionellen Tumoren ermöglicht die serielle Überwachung biologischer Marker die Bestimmung des biochemischen Ansprechens auf die Therapie. Bei Patienten mit funktionellen oder nicht-funktionellen Tumoren kann das Ansprechen auf die Therapie anhand von messbaren Verkleinerungen der Tumorgröße in der Tomographie bestimmt werden.

Vor, während und nach der Behandlung müssen die Nieren-, Leber- und hämatologischen Funktionen sowie der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Je nach Grad der festgestellten Toxizität kann es angezeigt sein, die Dosis anzupassen oder das Arzneimittel abzusetzen.

Eine antiemetische Prämedikation wird empfohlen, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung oder Anwendung des Arzneimittels zu treffen sind

Beim Umgang und der Zubereitung des Pulvers und der Lösung ist Vorsicht geboten, das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Wenn das sterile Zanosar Pulver oder eine aus Zanosar hergestellte Lösung die Haut oder Schleimhäute berührt, waschen Sie die betroffene Stelle sofort mit Wasser und Seife.

Es sollten Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten berücksichtigt werden.

Die Herstellung injizierbarer Lösungen zytotoxischer Wirkstoffe sollte von Fachpersonal mit Kenntnissen der verwendeten Arzneimittel und unter Bedingungen erfolgen, die den Schutz der Umwelt und insbesondere des Personals, das mit den Wirkstoffen umgeht, gewährleisten. Dies erfordert Räumlichkeiten, die ausschließlich zur Vorbereitung bestimmt sind. Das Rauchen, Essen und Trinken in diesen Räumen ist verboten. Das Personal, das die Substanzen handhabt, sollte über ein geeignete Ausrüstung für die Handhabung verfügen, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Schutzkappen, Schutzbrille, sterile PVC-Einweghandschuhe, Sicherheitstücher für die Arbeitsfläche, Abfallbehälter und -beutel. Exkremente und Erbrochenes sollten mit Vorsicht behandelt werden. Schwangere Frauen sollten gewarnt werden und den Umgang mit zytotoxischen Mitteln vermeiden. Jedes zerbrochene Behältnis sollte mit den gleichen Vorsichtsmaßnahmen behandelt und als

kontaminierter Abfall betrachtet werden. Die Entsorgung von kontaminierten Abfällen sollte durch Verbrennung in starren Behältern erfolgen (entsprechend gekennzeichnet, d. h. mit dem Hinweis, dass sie solche kontaminierten Abfälle enthalten).

Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung mit Zanosar bekannt, und die Behandlung einer Überdosierung sollte aus unterstützenden Maßnahmen bestehen. Eine Überdosierung sollte durch sorgfältige Berechnung der zu verabreichenden Dosis vermieden werden.

Art der Anwendung

Zanosar sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Dauer der Infusion sollte zwischen 30 Minuten und 4 Stunden liegen.

Die Verabreichung von Zanosar erfordert eine hohe Flüssigkeitszufuhr.

Dieses Arzneimittel ist nekrotisierend und sollte daher vorsichtig durch eine frei fließende Infusion verabreicht werden.

Bei Paravasaten sollte die Anwendung sofort eingestellt werden. Das medizinische Fachpersonal sollte geeignete Schutzmaßnahmen ergreifen. Ziel ist es zunächst, das Volumen des in das umgebende Gewebe extravasierten Produkts zu minimieren und mit einer Spritze möglichst viel Produkt aus der Kanüle zu saugen. Es sollten Kühlpackungen verwendet und eine angemessene medizinische Überwachung durchgeführt werden.

Hinweise zur Rekonstitution

Zanosar muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden.

Bei der Zubereitung der Dosis wird die Körperoberfläche des Patienten berücksichtigt (siehe Abschnitt

„Dosierung“ weiter oben).

Jede 20-ml-Durchstechflasche mit Zanosar muss mit 9,5 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die Auflösung des lyophilisierten Pulvers ist in weniger als 2 Minuten abgeschlossen.

Die entstandene Lösung ist blassgold.

Der pH-Wert des rekonstituierten Produkts liegt bei 4.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 100 mg Streptozocin pro ml.

Die korrekte Menge der rekonstituierten Lösung (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für die Berechnung der Dosis auf der Grundlage der Körperoberfläche) sollte dann in 500 ml derselben Lösung verdünnt werden, die für die Rekonstitution verwendet wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zanosar und 5-F wird empfohlen, ein Y-Stück zu verwenden.

Jede Zanosar-Durchstechflasche enthält 1 g des Wirkstoffs Streptozocin.

Die Konzentration der rekonstituierten Lösung vor der Verdünnung beträgt 100 mg/ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

96739.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

14/08/2018

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Zul.-Nr.: 96739.00.00