Obnitix[R]

Obnitix®

„Humane allogene mesenchymale Stromazellen DRK-BaWü-He-FFM, expandiert, kryokonserviert“; 1-3x106 MSCs/ml in ≤ 50 ml Infusionsdispersion

Anwendungsgebiete

Obnitix® wird zusätzlich zur konventionellen Therapie mit Immunsuppressiva (Cyclosporin A, Prednisolon u.a.) zur Behandlung einer steroidrefraktären, akuten Graft-versus-Host-Disease (GvHD)- Reaktion (Grad II – IV) von Patienten nach allogener Stammzelltransplantation angewendet.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen oder mehrere der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Übertragung von Infektionskrankheiten

Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die mit aus menschlichem Knochenmark, Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Testung der ausgewählten Spender auf spezifische Infektionsmarker ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Knochenmark, Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern, insbesondere Erreger bislang unbekannter Natur, nicht völlig auszuschließen.

Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 7,24 mmol (166,58 mg) Natrium pro Beutel.

Dies entspricht 8,33 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Obnitix® während Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Obnitix® ist daher nicht zur Behandlung von schwangeren oder stillenden Frauen empfohlen.

Fertilität

Die schwere steroidrefraktäre GvHD ist eine Krankheit, bei der die Patienten schwerstkrank sind und eine Vielzahl mit einer Konzeption inkompatibler Arzneimittel einnehmen. Erfahrungen bezüglich Auswirkungen von Obnitix® auf die Fruchtbarkeit liegen daher keine vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Transport und Aufbewahrung erfolgen bis zur Anwendung tiefgekühlt in der Dampfphase über

flüssigem Stickstoff (≤ -135 °C). Beim Anwender muss das Präparat bis unmittelbar vor Auftauen und

Anwendung in flüssigem Stickstoff/Dampfphase bei ≤ -135 °C gelagert werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Obnitix® ist als potenziell infektiöses Material zu behandeln. Alle Materialien, die in Kontakt mit Obnitix® gekommen sind, sind als biologischer Gefahrstoff zu entsorgen.

Obnitix® muss unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der medizinischen Behandlung von Stammzelltransplantationspatienten und GvHD hat.

Obnitix® wird ungerichtet hergestellt, wird jedoch patientenindividuell nach Körpergewicht dosiert. Obnitix® wird patientenspezifisch ausgegeben.

Dosierung

Die Dosierung erfolgt nach Körpergewicht (KG). Eine Einzeldosis besteht aus 1-2x106/kg KG humanen allogenen mesenchymalen Stromazellen. Diese kann, je nach Körpergewicht des Patienten, aus mehr als einem Kryobeutel bestehen (siehe Tabelle 1).

Für Kinder ab 2 Jahren und Erwachsene sind 4 Einzeldosen im Abstand von 7 Tagen vorgesehen, dabei maximal 4 Dosen innerhalb 28 Tagen. Der empfohlene zeitliche Abstand zwischen 2 Gaben ist zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen mit Obnitix® bei Kindern unter 2 Jahren mit akuter GvHD (aGvHD). Die Dosierungsempfehlungen für Kinder ab 2 Jahren sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Obnitix® wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Wahrscheinlich wird das Arzneimittel allerdings nicht hepatisch metabolisiert/ausgeschieden. Es kann keine spezifische Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Obnitix® wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Wahrscheinlich wird das Arzneimittel allerdings nicht renal ausgeschieden. Es kann keine spezifische Dosierungsempfehlung für diese Patienten gegeben werden.

Patienten mit soliden Tumoren

Über die Anwendung von Obnitix® bei Patienten mit soliden Tumoren als Transplantationsindikation liegen keine Erfahrungen vor. Präklinische Studien haben teilweise eine Begünstigung einer Metastasierung durch MSCs anderer Provenienz gezeigt, weshalb eine Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren gründlich klinisch abzuwägen ist.

Patienten mit aktivem Rezidiv ihrer malignen hämatologischen Grunderkrankung

Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit aktivem Rezidiv einer der Transplantation zugrundeliegenden malignen hämatologischen Erkrankung mit Obnitix® liegen nicht vor. Da eine immunologische Kontrolle der malignen Zellen durch das Spenderimmunsystem Teil des Wirkprinzips der allogenen Stammzelltransplantation ist, ist eine Behandlung mit immunmodulierenden Therapeutika wie Obnitix® möglicherweise ungünstig und kann nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung

Eine Prämedikation des Patienten vor Applikation von Obnitix® ist in Abhängigkeit von der mutmaßlichen individuellen Toleranz für tiefkalte Infusionslösungen zu erwägen. Hierfür können beispielsweise Dimetinden, Paracetamol, Dihydrocodein und ggf. Prednisolon patientenindividuell in Erwägung gezogen werden.

Vor Anwendung ist das Präparat aus dem Flüssigstickstofflagertank und anschließend der Kryobeutel aus der Lagerkassette zu entnehmen. Vor der Infusion muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den Angaben auf dem Begleitformular übereinstimmt. Die korrekte Zuordnung ist auch für die gesetzlich geforderte Rückverfolgbarkeit jeder Obnitix®-Behandlung zu dem jeweiligen Patienten essentiell. Die ordnungsgemäße Dosierung ist vor Infusion anhand der Angaben zum Präparat (zu den Präparaten) zu überprüfen.

Der Inhalt des Kryobeutels wird in einem geeigneten und für diesen Zweck zugelassenen Gerät unter Aufsicht des anwendenden Arztes aufgetaut bis Obnitix® gerade flüssig oder noch in Teilen gefroren ist (Konsistenz von Crushed Ice). Informationen zum Auftauprozedere können der Gebrauchsanweisung des benutzten Auftaugerätes entnommen werden. Das Auftauen im Wasserbad ist nicht zulässig.

Nach dem Auftauen muss das Präparat sofort angewandt werden. Auf Integrität des Kryobeutels und Abwesenheit von makroskopischen Zellaggregaten ist zu achten. Der Inhalt eines Kryobeutels darf nur infundiert werden, wenn er nicht beschädigt und frei von Aggregaten ist. Eine fehlende Dosis sollte nachgeholt werden.

Die gesamte Einzeldosis (ggf. in mehreren Kryobeuteln enthalten) ist nach dem Auftauen unverdünnt über einen Transfusionsfilter (100 – 200 µm, kein Leukozytenfilter!) intravenös zu verabreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit ist an die Kreislaufsituation des Patienten anzupassen, um eine kältebedingte Bradykardie zu vermeiden. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit beträgt

1 ml/kg KG/min. Die Mindestinfusionsdauer beträgt 10 Minuten. Während der Infusion ist eine engmaschige Kontrolle der Vitalparameter inkl. kontinuierlicher Ableitung von EKG und Pulsoxymetrie sowie engmaschiger Blutdruckkontrolle obligat. Nach der Infusion sollten die Vitalparameter des Patienten für mindestens zwei Stunden engmaschig überwacht werden; dazu gehören auch EKG, Blutdruck und Pulsoxymetrie. Je nach klinischem Zustand des Patienten kann eine engmaschige Überwachung der Vitalparameter über die ersten zwei Stunden hinaus notwendig werden.

Bei Auftreten eines offenkundigen Rezidivs oder Eintreten einer der unten beschriebenen Kontraindikationen oder Nebenwirkungen, die nach Beurteilung des Arztes keine weitere Behandlung zulassen, ist die Gabe von Obnitix® abzusetzen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden bisher keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Begleitmedikamenten oder Chemotherapien durchgeführt.

Nicht-steroidale Antirheumatika/Antiphlogistika

Ein Hauptwirkmechanismus von MSCs wird über Prostaglandin E2 vermittelt und ist mit Indomethacin hemmbar. Eine Wechselwirkung mit MSCs ist daher für alle Arzneimittel, die Cyclooxygenase 1 und 2 hemmen, anzunehmen. Diese Arzneimittel sind einen Tag vor bis eine Woche nach Gabe möglichst zu vermeiden.

Immunsuppressiva

Wegen der Verstärkung der erwünschten Abschwächung der überschießenden Immunreaktion durch Obnitix® und gleichzeitiger Behandlung mit immunsupprimierenden Arzneimitteln ist insbesondere auf eine erhöhte Gefahr von Neuinfektionen mit Bakterien und Pilzen sowie der Reaktivierung bereits bestehender viraler Erkrankungen zu achten.

Nebenwirkungen

Zur Behandlung mit Obnitix® liegen bisher insgesamt nur begrenzte klinische Daten vor.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgenden in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen wurden bisher jeweils einmal im Zusammenhang mit der Anwendung von Obnitix® berichtet:

* Infolge einer zugrundeliegenden Immunsuppression kam es bei einem Kind zur Reaktivierung einer Adenovirus-Infektion, die zu einer Adenovirus-Sepsis mit Multiorganversagen führte.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sonstige Komplikationen

Weitere theoretische Nebenwirkungen aufgrund des Wirkmechanismus und der Herstellweise der MSCs sowie von Beobachtungen ähnlich hergestellter Zelltherapeutika betreffen Folgendes:

Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern sind bei schneller Transfusion Unverträglichkeitsreaktionen und Reaktionen infolge der tiefkalten Infusion DMSO-haltiger Zellsuspension möglich:

• Hypothermie infolge zu rascher Transfusion der gekühlten Zellzubereitungen.
• Mikrozirkulationsstörungen durch Zellaggregate.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachtes auf Nebenwirkungen/unerwünschte Reaktionen nach der Genehmigung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung/unerwünschte Reaktion dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, Tel. +49 6 10 37 70, Fax +49 61 03 77 12 34, E-Mail pharmakovigilanz2@pei.de, Website www.pei.de anzuzeigen.

Patienten sind darüber zu informieren, dass sie sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden sollen, wenn sie Nebenwirkungen/unerwünschte Reaktionen bemerken. Dies gilt auch für Nebenwirkungen/unerwünschte Reaktionen, die nicht in dieser Gebrauchs- und Fachinformation angegeben sind. Patienten können Meldungen auch direkt dem PEI anzeigen. Indem Patienten Nebenwirkungen/unerwünschte Reaktionen melden, können sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Kryokonserviert beträgt die Haltbarkeit der Einzeldosis Obnitix® ab Datum des Herstellungsendes 36 Monate. Nach Auftauen muss das Arzneimittel umgehend angewendet werden.

Nicht appliziertes, aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden, sondern muss entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein Kryobeutel enthält 30, 60 oder 90 Millionen kryokonservierte, ex-vivo expandierte humane allogene mesenchymale Stromazellen (Obnitix® 30/60/90) in einer Konzentration von 1-3x106/ml,

sowie eventuell minimale residuale Anteile von Monozyten, CD34+ Zellen und sonstigen Leukozyten (≤ 2 %).

Identität: Positiv (≥ 95 %) für CD105, CD90 und CD73, Reinheit: (≤ 2 %) CD45, CD34 und CD14.

Die anzuwendende Dosis ist vom Patientengewicht abhängig (Dosierung siehe Abschnitt 4.2). Die Zellen müssen unmittelbar vor Anwendung aufgetaut und als unverdünnte intravenöse Infusion über Transfusionsfilter infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Als Hilfsstoffe sind 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Lösung zum Einstellen der Zellzahl, humanes Serum-Albumin 200 g/l (5 % Endkonzentration v/v) als Nährstoff für die Zellen und Dimethylsulfoxid (10 % Endkonzentration v/v) als Gefrierschutzmittel zugesetzt.

24.08.2016