Tollwut wird durch das Lyssavirus hervorgerufen, welches in industrialisierten Ländern hauptsächlich bei Waldtieren zu finden ist. Diese können das Virus weiter auf Haustiere und den Mensch übertragen. In Afrika, Asien und Südamerika hingegen, wird der Tollwut-Erreger hauptsächlich durch Hunde weitergegeben, die somit für die meisten Tollwut- Todesfälle weltweit sorgen.
Rabies wird durch den Biss von Hunden, Katzen, Füchsen, Waschbären, Stinktieren (Skunks), Schakalen und Wölfen, die selbst mit Tollwut infiziert sind, übertragen. Auch Insektenfresser wie Igel und Vampirfledermäuse kommen als Überträger in Frage. Seltener ist hingegen die Übertragung durch Pflanzenfresser, wie etwa Pferde, Niederwild und Rinder, die selbst zwar infiziert werden können, jedoch nicht als Überträger selbst gelten.
Die Inkubationszeit beträgt meist drei bis acht Wochen. In seltenen Fällen kann die Infektion mehrere Jahre unbemerkt bleiben bis sie ausbricht. Vor neun Tagen ist jedoch nicht mit bemerkbaren Symptomen zu rechnen. Befindet sich die Stelle, an der das Virus in den Körper eingedrungen ist nah am Gehirn, ist mit einer sehr kurzen Inkubationszeit zu rechnen, da das Virus entlang der Nerven den Weg zum Gehirn anstrebt. Dort angekommen, kommt es zum endgültigen Ausbruch der Krankheit.
Beim einfachen Kontakt, wie etwa durch Streicheln, mit einem tollwutinfizierten Tier ist die Ansteckungsgefahr recht gering, da das Virus hauptsächlich über den Speichel übertragen wird. Die Viren dringen bevorzugt über Schleimhaut oder Wunden in den Körper. Daher infizieren sich die meisten Menschen durch Biss- oder Kratzverletzungen.